אבקת דופמין(קישור למוצר:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/dopamine-powder-cas-51-61-6.html), הידוע גם בשם 3-Hydroxytyramine (קישור למוצר:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/3-hydroxytyramine-cas-51-61-6.html ), הוא נוירוטרנסמיטר חשוב באופן נרחב. הוא קיים בגוף האדם וממלא תפקיד חשוב ביותר בשליטה בתנועה ובוויסות הרגשות של הגוף. הוא מעביר אותות בין נוירונים ומווסת את הפעילות במוח ובמערכת העצבים המרכזית. בנוסף, דופמין טהור (קישור למוצר:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/pure-dopamine-cas-51-61-6.html) מעורב גם בתהליכים פיזיולוגיים רבים אחרים כגון בקרת מערכת הלב וכלי הדם, תגובות מערכת העיכול, מערכת החיסון ותפקוד הרשתית ועוד. הבנת תכונות התגובה שלה היא בעלת משמעות רבה להבנה מעמיקה של מנגנון הפעולה שלו in vivo ופיתוח תרופות קשורות. למחקר על סינתזה של 3-הידרוקסי-טירמין יש היסטוריה ארוכה, ושיטות סינתטיות שונות של 3-הידרוקסי-טירמין ייסקרו להלן.
1. שיטת סינתזת האמוניה של הופמן:
שיטת הסינתזה המוקדמת ביותר של 3-הידרוקסי-טירמין הייתה שיטת סינתזת האמוניה של הופמן. השיטה הספציפית היא לחמם resorcinol ואשלגן הידרוקסיד לכ-150 מעלות כדי ליצור אלדהידים וקטונים מתאימים, ולאחר מכן זיקוק עם מי אמוניה כדי להשיג 3-הידרוקסי-טיראמין. למרות שהשיטה פשוטה להכנה, התפוקה נמוכה ונדרשים טמפרטורה ולחץ גבוהים, ולכן היא מוחלפת בהדרגה בשיטות אחרות יעילות יותר.
שיטת סינתזת האמוניה של הופמן מחולקת בעיקר לשלבים הבאים:
(1) רסורסינול ואשלגן הידרוקסיד מגיבים ליצירת אלדהידים וקטונים:
ראשית, resorcinol ואשלגן הידרוקסיד מחוממים לכ-150 מעלות בתמיסה מימית לביצוע תגובת קטל. משוואת תגובה קונקרטית היא כדלקמן:
ניתן לאפיין את האלדהידים והקטונים הנוצרים בתגובה באמצעות ספקטרוסקופיה אינפרא אדום, תהודה מגנטית גרעינית ואמצעים נוספים.
(2) זיקוק ותגובה קטליטית באמצעות מי אמוניה:
הכניסו את האלדהידים, הקטונים ומי האמוניה שנוצרו לקומקום התגובה לצורך זיקוק ותגובה קטליטית. במהלך התגובה, מי האמוניה ממלאים תפקיד קטליטי ומהווים גם מקור לגז אמוניה. משוואת תגובה קונקרטית היא כדלקמן:
בתגובה, אמוניה פועלת כחומר מפחית כדי להפחית אותה ל-3-הידרוקסי-אצטון אנהידריד באמצעות תגובת הוספה עם אלדהידים וקטונים. 3--Hydroxypyruvic anhydride מגיב עם אמוניה ויוצר 3-Hydroxytyramine באמצעות מנגנון דומה לתגובת Strecker.
(3) טיהור:
לאחר קבלת התערובת ניתן לטהר אותה על ידי מיצוי, התגבשות ושיטות נוספות, ולבסוף ניתן לקבל 3-הידרוקסי טירמין טהור.
מנגנון התגובה של שיטת סינתזת האמוניה הופמן מחולק בעיקר לשני שלבים:
השלב הראשון: יצירת אלדהיד וקטון:
רסורצינול עובר תחילה תגובה קטלית עם אשלגן הידרוקסיד כדי ליצור את האלדהיד והקטון המתאימים. משוואת תגובה קונקרטית היא כדלקמן:
הטמפרטורה הגבוהה הנדרשת בתגובה היא בערך 150 מעלות, שהיא תגובה חד-שלבית. ניתן לאפיין את תגובת הקטל על ידי ספקטרוסקופיה אינפרא אדום, תהודה מגנטית גרעינית ואמצעים נוספים.
השלב השני: התגובה מזורזת על ידי מי אמוניה:
לאחר ערבוב האלדהידים והקטונים שנוצרו עם מי אמוניה, מתבצעות זיקוק ותגובות קטליטיות. בתהליך זה, מי אמוניה לא רק מספקים גז אמוניה, אלא גם פועלים כזרז לקידום תגובת ההוספה של אטומי חמצן וגז אמוניה. גז אמוניה משמש כחומר מפחית להפחתת אלדהידים וקטונים ל-3-hydroxyacetolactic acid anhydride (-Acetolactic acid). 3-Hydroxypyruvate ואמוניה עוברים שוב מנגנון דומה לתגובת Strecker ליצירת 3-hydroxytyramine. משוואת תגובה קונקרטית היא כדלקמן:
יש לציין כי יש לשלוט בקפדנות על תנאים כגון טמפרטורת התגובה והזמן במהלך התגובה כדי למנוע את פירוק המוצר או התרחשות של תגובות שליליות אחרות.
לסיכום, שיטת סינתזת האמוניה של הופמן היא אחת השיטות המוקדמות ביותר להכנת 3-הידרוקסי טירמין. למרות שהפעלתו פשוטה יחסית, התפוקה שלו נמוכה ודורשת טמפרטורה גבוהה ולחץ גבוה, שאינם יכולים לעמוד בדרישות הייצור התעשייתי. כיום פותחו הרבה יותר שיטות סינתזה יעילות וידידותיות לסביבה, אך לשיטת סינתזת האמוניה של הופמן יש עדיין ערך מחקרי ומשמעות היסטורית מסוימת.
2. שיטת צמצום וולף-קישנר:
שיטת הפחתת וולף-קישנר היא שיטת הפחתה קלאסית של קטונים, אשר שימשה להכנת 3-הידרוקסי-טירמין. בדרך כלל, 4-הידרוקסי-אצטופנון מוכן תחילה עם resorcinol, ולאחר מכן מופחת לאלכוהול המתאים עם מימן אמוניה או נתרן איזופרוקסיד, ומייבשים בתנאים אלקליים כדי ליצור 3-הידרוקסי-טיראמין. שיטה זו משתמשת בתנאים קלים, אך מצריכה שימוש בבסיס חזק, ויש לשים לב לפעולה.
מבוא לשיטת הצמצום וולף-קישנר:
3-Hydroxytyramine היא מולקולה פעילה ביולוגית הקיימת באופן נרחב במערכת העצבים ומשתתפת בתהליכים פיזיולוגיים שונים, כגון תנועה, למידה והתנהגות. לכן, חשוב להכין 3-Hydroxytyramine. הפחתת וולף-קישנר היא שיטה להפחתת אלדהידים או קטונים לתרכובות אלקיל או אריל המתאימות. עקרון התגובה של השיטה הוא: תחילה מערבבים קטון או אלדהיד עם עודפי מי אמוניה ונתרן הידרוקסיד ליצירת תרכובת האוקסימה המתאימה. לאחר מכן מערבבים את תרכובת האוקסימה שהתקבלה עם נתרן הידרוקסיד ואתילן גליקול, ומחוממת בטמפרטורה גבוהה כדי לגרום לדה חמצן ליצור את התרכובת האלקיל או האריל המתאימה.
2. שלבים ספציפיים של שיטת צמצום וולף-קישנר
שלב 1: סינתזה של תרכובת המטרה 3,4-dihydroxyphenethylamine
(1) הכן את תערובת התגובה: מערבבים 0.45 גרם של 3,4-דיהידרוקסיפנילאצטון, 1.32 גרם נתרן הידרוקסיד ו-10 מ"ל אמוניה מימית ומערבבים במשך 30 דקות.
(2) תגובת חימום: מחממים את תערובת התגובה ל-80 מעלות ומגיבים במשך 4-6 שעות עד שהצבע אובד לחלוטין. במהלך תהליך התגובה, יש צורך לשים לב לערבול ולבקרת טמפרטורה כדי להבטיח התקדמות חלקה של התגובה.
(3) מסננים את המוצר: לאחר התגובה, מצננים לטמפרטורת החדר, שוטפים 3 פעמים עם אתנול, ולאחר מכן מחלצים 3 פעמים עם תמיסת אתנול/אתר. השלב האורגני שחולץ נשטף פעמיים בתמיסת נתרן כלורי, ולאחר מכן ייובש עם נתרן כלורי נטול מים.
(4) ייבוש המוצר: נתרן כלורי נטול מים שהתקבל חולץ עם אתנול, המוצר הומס מחדש וסונן, ולאחר מכן ייבוש במייבש ואקום כדי להשיג את מוצר היעד 3,4-dihydroxyphenylamine.
שלב שני: צמצום וולף-קישנר
(1) הכן את תערובת התגובה: ממיסים 0.2 גרם של 3,4-דיהידרוקסיפנילמין ב-10 מ"ל של איזופרופנול מיובש באלומינה ומערבבים עד להמסה מלאה. לאחר מכן הוסף עודף מי אמוניה (8 מ"ל) ונתרן הידרוקסיד (2 גרם), ולאחר מכן הוסף אתילן גליקול (2 מ"ל) וערבב היטב.
(2) תגובת חימום: תערובת התגובה חוממת ל-150 מעלות והגיבה במשך 6 שעות עד להשלמת התגובה לחלוטין. במהלך תהליך התגובה, יש לשים לב לבקרת הטמפרטורה והזמן כדי להבטיח התקדמות חלקה של התגובה. לאחר השלמת התגובה, ניתן לקרר את תערובת התגובה באמצעות אמבט מי קרח.
(3) בידוד המוצר: תערובת התגובה עברה סינון, והתסנין יובש באמצעות נתרן כלורי נטול מים. לאחר מכן התאם את ה-pH כדי שיהיה קרוב לנייטרלי, ולבסוף השג מוצר נטול מים באמצעות מיצוי.
(4) ייבוש המוצר: ייבוש המוצר במייבש ואקום לקבלת 3-Hydroxytyramine טהור.
יתרונות וחסרונות של שיטת צמצום וולף-קישנר:
יתרון:
(1) התגובה פשוטה ונוחה וקלה לתפעול.
(2) חומרי הגלם התגובה קלים להשגה והעלות נמוכה יחסית.
(3) סלקטיביות טובה, השפעת הפחתה טובה על תרכובות כגון אלדהידים וקטונים.
(4) לא נוצרים תוצרי לוואי מיותרים, ומערכת התגובה פשוטה יחסית.
חִסָרוֹן:
(1) התגובה צריכה להשתמש בסביבה בטמפרטורה גבוהה ובלחץ גבוה, מה שעלול לגרום לבעיות בטיחות.
(2) לא ישים לתרכובות המכילות קבוצות פונקציונליות שאינן קרבוניל.
(3) תנאי התגובה קשים יחסית, ויש לשלוט בגורמים שונים כגון זמן תגובה, טמפרטורה ו-pH כדי להבטיח התקדמות חלקה של התגובה.
בסך הכל, שיטת ההפחתה של וולף-קישנר היא שיטת הפחתה נפוצה עם מגוון רחב של יישומים. בהכנת 3-hydroxytyramine, שיטה זו יכולה להפחית ביעילות את התרכובת המקדימה שלה למוצר היעד, והיא שיטה סינתטית מעשית מאוד.