כיצד אבקת מילבמיצין אוקסימה משפיעה על תאי עצב טפילים?

אם אי פעם תהיתם מדוע תרופות אנטי-טפיליות מסוימות פועלות בצורה כל כך אמינה בחיות מחמד - ומדוע טפילים פשוט לא יכולים לשרוד אותם - התשובה נמצאת עמוק בתוך תאי העצב של אותם אורגניזמים.אבקת מילבמיצין אוקסיםפועל ברמה מולקולרית, משבש את האותות ששומרים על טפילים בחיים ובתנועה. הבנת המנגנון הזה עוזרת לאנשי מקצוע בתחום הבריאות לחיות מחמד, ספקים וטרינרים וצוותי מו"פ לקבל החלטות חכמות יותר לגבי התרכובות למקור ולהשתמש.

אבקת מילבמיצין אוקסימה

1. מפרט כללי (במלאי)
(1) API (אבקה טהורה)
(2) טאבלטים
לכלבים: 2.3mg/5.75mg/11.5mg/23.0mg
לחתולים: 5.75 מ"ג/11.5 מ"ג/23.0 מ"ג
(3) מכונת לחיצת גלולות
https://www.achievechem.com/pill-לחץ
2. התאמה אישית:
אנו ננהל משא ומתן בנפרד, OEM/ODM, ללא מותג, למחקר סיסי בלבד.
קוד פנימי: BM-1-112
Milbemycin oxime CAS 129496-10-2
שוק עיקרי: ארה"ב, אוסטרליה, ברזיל, יפן, גרמניה, אינדונזיה, בריטניה, ניו זילנד, קנדה וכו'.
יצרן: BLOOM TECH Xi'an Factory
ניתוח: HPLC, LC-MS, HNMR
תמיכה טכנולוגית: מחלקת מו"פ-4

נקודת הכניסה המולקולרית

אבקת מילבמיצין אוקסימה נקשרת לתעלות כלוריד מגודרות-לגלוטמט (GluCls) רק כאשר היא נכנסת לגוף של טפיל. GluCls הם סוג של תעלת יונים שנמצאת רק בתאי העצבים והשרירים של חסרי חוליות. בדרך כלל, ערוצים אלה נפתחים רק כאשר גלוטמט קיים במוח. מילבמיצין אוקסימה, לעומת זאת, נקשר לאתר אלוסטרי ספציפי בערוצים הללו ופותח אותם לאורך כל הדרך, גם כאשר מסירים את העברת הגלוטמט. לא יהיה סוף לחילופי הדברים האלה. על פי מחקר שנכתב בספרות הפרזיטולוגית, לקטונים מאקרוציקליים כמו מילבמיצין אוקסימה נקשרים חזק מאוד ואינם מפרקים קשרים בקלות. זה הופך את האפקט לחזק ולאורך זמן-.

מדוע הפעלה זו היא בלתי הפיכה בטפילים

הטפיל לא יכול לשלוט בזרימת היונים על פני קרום העצב ברגע שהתעלה נפתחת. הצומת הנוירו-שרירי, שהוא המקום שבו עצבים ושרירים מדברים זה עם זה, מתמלא ביוני כלוריד. חסרי חוליות, בניגוד ליונקים, תלויים הרבה בתעלות GluCl לשליטה על השרירים שלהם. אבקת מילבמיצין אוקסים עלולה לגרום להפרעה זו מבלי לגרום לנזק דומה בכלבים, חתולים או אנשים מכיוון שמסלולים אלו אינם קיימים במערכות עצבים של בעלי חיים. בטיחותו בשימושים וטרינריים מבוססת על יכולתו לפעול באופן סלקטיבי על תאים מסוימים.

המפל היוני שמנטרל את הטפיל

כאשר תעלות הכלוריד המגודרות-לגלוטמט נפתחות, לא ניתן לסגור אותן שוב. זה מאפשר ליוני כלוריד להציף לתוך התא בקצב מהיר בלתי רגיל. המטען החשמלי של קרום התא משתנה מאוד בגלל הגל המהיר הזה של יונים. לנוירון יש פוטנציאל מנוחה מאוזן בקפידה, שהוא מטען שלילי קטן בתוך התא בהשוואה לחוץ. כאשר יותר מדי יוני כלוריד בעלי מטען שלילי נכנסים לתא, החלק הפנימי נהיה אפילו יותר טעון שלילי. זה נקרא היפרפולריזציה.

היפרפולריזציה היא נוראית לתקשורת עצבית. פוטנציאל פעולה הם קוצים חשמליים קצרים הנעים לאורך סיבי עצב ומאפשרים לנוירונים לדבר אחד עם השני.

פוטנציאל פעולה לא יכול להתרחש כאשר פוטנציאל הממברנה יורד יותר מדי מתחת לסף הירי. יש שקט בנוירון. השקט הזה הוא כמו מוות לטפיל שזקוק לעצבים ולשרירים כדי לדבר זה עם זה כל הזמן כדי לזוז, לאכול ולהתרבות.

עדויות תומכות ממחקר פרמקולוגי

חוקרים שבדקו את הפרמקודינמיקה של כימיקלים מקרוציקליים לקטונים מצאו שכמות זרימת הכלוריד קשורה ישירות למספר מקרי המוות של טפילים. בשימוש במינונים טיפוליים כמו טבליות 2.3 מ"ג, 5.75 מ"ג, 11.5 מ"ג ו-23.0 מ"ג לכלבים,

אבקת מילבמיצין אוקסימהמגיע לריכוזי פלזמה גבוהים מספיק כדי לשמור על הפעלת ערוץ GluCl כל עוד התרופה עדיין בגוף. הכימיקל מגיע לרמות הגבוהות ביותר שלו ברקמות השומן 4-8 שעות לאחר נטילתו דרך הפה. זו הסיבה שיש לו חלון הגנה מוצק של 30 יום.

מנוירונים שקטים לטפילים ללא תנועה

היפרפולריזציה עצבית לא רק מאטה את קצב הטפיל; זה לוקח ממנו את כל היכולת לנוע ביחד. אקסונים נוירו-שריריים בתולעים ובפרוקי רגליים תלויים במסרים חשמליים מהירים וחוזרים על מנת לשמור על השרירים בחיטוב ולאפשר להם לנוע. כאשר המסרים הללו מפסיקים, תאי השריר אינם מקבלים הנחיות כיצד להתכווץ. הטפיל נכנס למצב שנקרא שיתוק רפוי, כלומר הוא מפסיק לנוע, בין אם הוא רוצה ובין אם לאו.

ניתן לראות אפקט משתק זה במגוון רחב של אורגניזמים מטרה. כאשר מיקרופילריות של תולעי לב נכנסות לזרם הדם, הן מאבדות את יכולת התנועה שלהן ואינן יכולות ללכת למקומות רקמות חדשים.

תולעים עגולות ותולעי קרס שחיות במעיים אינן יכולות להיאחז בדופן המעי, להישאר במקומן או להתרבות. קרדית כבר לא יכולה לחפור דרך שכבות העור העליונות. הסיבה הביוכימית זהה לכל סוגי הטפילים הללו: פתיחת תעלות GluCl שלא ניתן לסגור שוב, מה שעוצר אותות עצביים.

תצפיות קליניות המאשרות את המנגנון

תמונה מולקולרית זו נתמכת על ידי נתונים קליניים וטרינרים. מחקרים על כלבים שקיבלו מילבמיצין אוקסים מראים שמיקרופילריה מתחילה לעזוב את מחזור הדם תוך שעות מיום מתן התרופה. תוך 48 עד 72 שעות מהמנה, מספר הביצים של תולעים עגולות ותולעת קרס בצואה יורד בחדות.

בתוך 72 שעות לאחר ביצוע תוכניות הטיפול הנכונות, מספר הקרדיות באנשים עם אבובית סרקופטית יורד ביותר מ-95%. סביר יותר שתוצאות אלו יקרו עם תרופה שחוסמת תפקוד עצבי ברמת הערוץ מאשר עם תרופה שפשוט מתעסקת עם מסלולים מטבוליים.

היעדר ערוצי GluCl ביונקים

מנקודת מבט רפואית, הדבר המעניין ביותראבקת מילבמיצין אוקסימהעד כמה זה סלקטיבי. תעלות כלוריד מגודרות-לגלוטמט אינן נמצאות ביונקים, כגון כלבים, חתולים ואנשים. אצל יונקים, תעלות כלוריד מעכבות נקראות GABA-תעלות מגודרות, ויש להן מבנה שונה באופן החיבור שלהן. Milbemycin oxime נקשר היטב לערוצי GluCl אך אינו יוצר אינטראקציה עם ערוצי GABA- בצורה משמעותית בכמויות טיפוליות. הבדל זה במבנה הוא הסיבה העיקרית לכך שהתרכובת אינה מהווה סיכון נוירולוגי רב לבעלי חיים בעלי חוליות.

מחסום-הדם כאמצעי הגנה נוסף

מחסום הדם-המוח מגן על רקמה עצבית של בעלי חוליות גם כאשר מילבמיצין אוקסים מגיע לשם. בבעלי חיים עם גן MDR1 (ABCB1) עובד, הכימיקל לא עובר את המחסום הזה טוב במיוחד. בגלל זה, היא בחירה טובה עבור גזעים כמו קולי שיש להם גנים MDR1 שמקשים על תרופות לעזוב את מערכת העצבים המרכזית. המבנה הפרמקוקינטי של מילבמיצין אוקסימה הופך אותו לבטוח יותר עבור גזעים רגישים מאשר תרופות עתיקות יותר מקבוצת אוורמקטין-.

הרצף המלא של חיסול טפילים

שרשרת סבירה של אירועים מולקולריים מובילה מנטילת התרופה ועד למות החרק. Milbemycin oxime נספג דרך מערכת העיכול, מסתובב בדם ומגיע לרקמות הטפילים בכמויות גבוהות מכדי שוויסות ערוץ GluCl יפעל. אתה לא יכול לסגור את הערוצים. תא העצב מלא בכלוריד. זה מתחיל לקבל היפרפולריזציה. פוטנציאל הפעולה נעצר. השרירים מאבדים את צורתם. הטפיל אינו יכול לזוז, להאכיל, להתרבות או להתרחק ממערכת החיסון. המערכת החיסונית ותפקוד הגוף של המארח-כמו פריסטלטיקה במעיים, זרימת דם וטיפוח-ואז נפטרים מהטפילים כשהם לא יכולים לעשות את עבודתם.

מדוע יעילות-ספקטרום רחבה נובעת ממנגנון זה

אבקת מילבמיצין אוקסימה פועלת על מגוון רחב של טפילים מבלי להזדקק לתהליכים שונים עבור כל סוג מכיוון שהמבנה של תעלות GluCl זהה בקבוצות חסרי חוליות רבות. נמטודות, עכבישנים (כמו קרדית) וזחלי חרקים (כמו פרעושים) כולם משתמשים באותו סוג של תעלה, אם כי תת-יחידות התעלות הספציפיות שבהן הם משתמשים שונות. צורת המולקולות של התרופה מאפשרת לה לקיים אינטראקציה עם ההבדלים הללו עם זיקה מספקת כדי שתהיה לה השפעות אנטי-טפיליות הן על שלבי הזחל והן בשלבי בוגר של מינים שונים. מכיוון שהיא יכולה לעבוד עם הרבה תרופות שונות, היא תרכובת שימושית הן לתרופה- יחידה והן למוצרים משולבים.

אבקת מילבמיצין אוקסיםפוגע בתאי עצב טפילים בצורה מדויקת וידועה-: הוא נקשר לצמיתות לתעלות כלוריד-גלוטומט, מציף אותם ביוני כלוריד, הופך את קרום העצב למטען שלילי יותר ומפסיק כל תקשורת עצבים-לשריר. מכיוון שליונקים אין את ערוץ המטרה במערכת העצבים שלהם, הטפילים משתקים ומתים, אבל היונקים שהם חיים עליהם בטוחים. מנגנון זה הוא מה שגורם לתרופה לפעול נגד מגוון רחב של טפילים ומדוע היא בטוחה עבור כלבים, חתולים וגזעים רגישים.

אנחנו ב-Bloomtechz מוכרים אבקת מילבמיצין אוקסים תרופתית-. העיבוד שלנו הוא GMP-מאושר ומבוסס על למעלה מ-12 שנות ניסיון בסינתזה אורגנית. למפעל שלנו יש אישורים מארה"ב-FDA, EU-GMP, PMDA ו-CFDA, מה שאומר שכל אצווה עומדת בתקנים הבינלאומיים המחמירים ביותר. אנחנו יכולים לעזור לך בפרויקט שלך מקנה מידה מעבדתי ועד לייצור בכמות גדולה, בין אם אתה צריך אבקת API, טאבלטים במינון-מותאם אישית או פורמולציות OEM. צוותי המחקר והפיתוח וה-QA שלנו כאן בשבילך. כספק אמיתי שלאבקת מילבמיצין אוקסימה, יש לנו לקוחות בארה"ב, יפן, גרמניה, אוסטרליה ומקומות אחרים. צור קשר עם Bloomtechz מיד כדי לראות כיצד האיכות, הדיוק והאמינות שלנו שונים.

שלחו לנו הודעה בSales@bloomtechz.com.

1. Cully, DF, Vassilatis, DK, Liu, KK, Paress, PS, Van der Ploeg, LH, Schaeffer, JM, & Arena, JP (1994). שיבוט של ערוץ כלוריד רגיש לאברמקטין-רגיש לגלוטמט- מ-Caenorhabditis elegans. טבע, 371(6499), 707–711.

2. Geary, TG, Sims, SM, Thomas, EM, Vanover, L., Davis, JP, Winterrowd, CA, & Thompson, DP (1993). Haemonchus contortus: איברמקטין-גרם לשיתוק של הלוע. פרזיטולוגיה ניסויית, 77(1), 88–96.

3. Prichard, RK, Ménez, C., & Lespine, A. (2012). מוקסידקטין והאברמקטינים: קרבה אך לא זהות. Journal International for Parasitology: Drugs and Drug Resistance, 2, 134–153.

4. Wolstenholme, AJ, & Rogers, AT (2005). תעלות כלוריד מגודרות-לגלוטמט ואופן הפעולה של תכשירי האנטלמינציה של avermectin/milbemycin. פרזיטולוגיה, 131 (מוסף), S85–S95.

5. Campbell, WC (עורך). (1989). איברמקטין ואבמקטין. Springer-Verlag.

6. Lespine, A., Ménez, C., Bourguinat, C., & Prichard, RK (2012). P-גליקופרוטאינים ומעבירים אחרים של עמידות רב-תרופתית בפרמקולוגיה של תכשירי אנטלמינציה: סיכויים להיפוך התנגודת-תלוית בהובלה. Journal International for Parasitology: Drugs and Drug Resistance, 2, 58–75.