כיצד פועל Pasireotide?

מבוא

Pasireotide הוא סומטוסטטין פשוט מהונדס שזכה לשיקול קריטי באזור הקליני המקומי בשל מערכת הפעילות המדהימה שלו ויישומים מועילים ככל הנראה. כאדם ממשפחת הסומטוסטטין הפשוטים, Pasireotide פועל על ידי הגבלת והפעלת קולטני סומטוסטטין ברקמות שונות בכל הגוף. בערך זה בבלוג, נחקור את מרכיב הפעילות שלפסירוטידפרופיל מגביל הקולטן המובהק שלו מנוגד לאנלוגים אחרים של סומטוסטטין, וההשלכות המתקנות של תכונותיו הפרמקולוגיות יוצאות הדופן.

מהו מנגנון הפעולה של Pasireotide?

Pasireotide, כמו אנלוגים אחרים של סומטוסטטין, נקשר ומפעיל קולטני סומטוסטטין (SSTR). קולטני סומטוסטטין המחוברים לחלבון G נמצאים במעקב ברקמות שונות, כולל המסגרת העמידה, איבר יותרת המוח, הלבלב ומערכת העיכול. חמשת תת-הסוגים של קולטני סומטוסטטין הם SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4 ו-SSTR5. לכל אחד יש תפוצה ייחודית ברקמות ובתפקודים שונים בגוף.

פסירוטידיוזם מפל של אירועי סימון תוך תאיים לאחר הגבלת עצמו לקולטני סומטוסטטין. אירועים אלה מביאים בסופו של דבר לעיכוב של שחרור כימי ושינוי של תהליכי התא. הדרך העיקרית שבה פסירוטיד מונע הפרשת הורמונים היא עיכוב אדניליל ציקלאז, המוריד את הרמות התוך-תאיות של AMP מחזורי (cAMP). Cyclic AMP הוא שליח שני מרכזי העוסק בתערובת והופעה של חומרים סינתטיים שהשתנו, בדומה לתרכובת שיפור (GH), גורם התקדמות דמוי אינסולין-1 (IGF-1), וסינטטי אדרנוקורטיקוטרופי ( ACTH).

בנוסף להשפעותיו על הפרשת ההורמונים, הוכח כי פסירוטיד משנה תהליכים תאיים אחרים כמו התפשטות תאים, אפופטוזיס ואנגיוגנזה. מסלול החלבון קינאז המופעל על ידי מיטוגן (MAPK) ומסלול ה-phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) הם שניים ממסלולי הסימון שעלולים להשיג השפעות אלו. ל-Pasireotide יש פוטנציאל להפעיל השפעות אנטי-פרוליפרטיביות ואנטי-גידוליות על מגוון גידולים נוירואנדוקריניים וסוגי סרטן על ידי השפעה על מסלולים אלו.

גם לפרופיל מגביל הקולטנים הייחודי של Pasireotide יש השפעה על מערכת הפעילות.פסירוטידמבדיל את עצמו מאנלוגים אחרים של סומטוסטטין כמו Octreotide ולנראוטיד על ידי בעל זיקת קשירה גבוהה למספר תתי סוגים של קולטני סומטוסטטין, במיוחד SSTR5. במחלת קושינג, הפרעה נוירואנדוקרינית, לגידולי יותרת המוח המפרישים ACTH יש רמות גבוהות של ביטוי SSTR5. הכדאיות המשודרגת שלו היא בגלל פרופיל הגבלת הקולטן הרחב שלו.

חשוב לזכור שההשפעות הטיפוליות של Pasireotide עשויות להשתנות מרקמה למחלה. Pasireotide, למשל, פועל בעיקרו לטיפול באקרומגליה על ידי מניעה של תאי הסומטוטרופים של איבר יותרת המוח מפרישה של GH ו-IGF-1. לעומת זאת, מרכיב הפעילות החיוני של Pasireotide בטיפול במחלה של קושינג הוא ריסון פליטת ACTH מתאי קורטיקוטרופים, מה שמביא להפחתה ביצירת קורטיזול יותרת הכליה.

הֲבָנָהשל פסירוטידמנגנון הפעולה חיוני למיצוי הפוטנציאל הטיפולי שלו ולצפות תופעות לוואי אפשריות. על ידי התמקדות במגוון תתי סוגים של קולטני סומטוסטטין ושינוי מגוון מסלולי איתות, פסירוטיד מציעה גישה חדשה לטיפול בהפרעות נוירואנדוקריניות ובמצבים אחרים שבהם קולטני סומטוסטטין ממלאים תפקיד משמעותי בפתוגנזה של המחלה.

במה שונה הפרופיל מגביל הקולטן של Pasireotide מזה של אנלוגים אחרים של סומטוסטטין?

Pasireotide נבדל מאנלוגים אחרים של סומטוסטטין בצורה עצומה בגלל פרופיל מגביל הקולטן שאין לטעות בו. בניגוד לאנלוגים של סומטוסטטין כמו Octreotide ולנראוטיד, הנקשרים בעיקר ל-SSTR2, ל-Pasireotide יש זיקה גדולה יותר לקישור ל-SSTR1, SSTR2, SSTR3 ו-SSTR5.

השינויים העיקריים שעוברים אנלוגים של סומטוסטטין יכולים להיות אחראים לפרופילים המגבילים הקולטן המסוימים שהם מראים.פסירוטידהוא cyclohexapeptide בעל תכונות מגבילות קולטן יוצאות דופן מאחר והוא מכיל חומר מאכל אמינו מקורי הנקרא (2-aminoethyl)aminocarboxylic corrosive. Pasireotide יכול לקיים אינטראקציה עם מגוון תתי סוגים של קולטני סומטוסטטין, במיוחד SSTR5, עם סלקטיביות וחלקיות גבוהות הודות לשינוי הבסיסי הזה. ההתאמה המועילה של Pasireotide ותופעות הלוואי הפוטנציאליות מושפעות בעיקר מהפרופיל הרחב המגביל את הקולטן שלו. מכיוון שהוא מכוון למספר תתי סוגים של קולטני סומטוסטטין, פסירוטיד יכול לעכב הפרשת הורמונים וצמיחת גידול בצורה יעילה יותר מאשר אנלוגים סלקטיביים יותר של סומטוסטטין.

לדוגמה, בטיפול במחלת קושינג, החיבה הגבוהה של Pasireotide ל-SSTR5 חשובה במיוחד. גידולי יותרת המוח פולטי ACTH, שהם המניע החיוני של מחלת קושינג, מבטאים דרגות גבוהות של SSTR5. על ידי התמקדות ספציפית ב-SSTR5, Pasireotide יכול לחנוק בהצלחה פליטת ACTH ולתקן את רמות הקורטיזול בחולים עם מחלת קושינג. ל- Octreotide ול- Lanreotide, לעומת זאת, יש רק הצלחה מוגבלת בטיפול במחלת קושינג מכיוון שהם נקשרים בעיקר ל-SSTR2.

בנוסף, בטיפול באקרומגליה, פרופיל הגבלת הקולטן הרחב של Pasireotide עשוי להציע יתרונות על פני אנלוגים ספציפיים יותר של סומטוסטטין. תאי סומטוטרופ באיבר יותרת המוח מבטאים תת-סוגים שונים של קולטני סומטוסטטין, כולל SSTR2, SSTR3 ו-SSTR5. על ידי התמקדות בתתי סוגים שונים של קולטנים אלו, Pasireotide יכול להשיג ריסון ממצה יותר של הפרשות GH ו-IGF-1, מה שמוביל לעבודה על בקרה ביוכימית ועזרה בתופעות לוואי בחולים עם אקרומגליה.

עם זאת, פרופיל תופעות הלוואי המובהק של Pasireotide עשוי להיות מושפע גם מפרופיל הקישור הנרחב שלו לקולטן. בהשוואה לאנלוגים אחרים של סומטוסטטין, Pasireotide קשור להיפרגליקמיה, שהיא אחת מתופעות הלוואי הבולטות ביותר. הזיקה הגבוהה של Pasireotide ל-SSTR5, המתבטאת בתאי בטא של הלבלב ומעורבת בהפרשת אינסולין, נחשבת כגורם לכך. Pasireotide יכול לגרום או להחמיר היפרגליקמיה על ידי עיכוב הפרשת אינסולין, המחייב ניטור וניהול קפדני של רמות הגלוקוז בדם במהלך הטיפול.

פרופיל הקולטן הרחב של Pasireotide והשפעותיו על מערכות איברים מרובות עשויות להיות קשורות גם לתופעות לוואי פוטנציאליות אחרות, כגון הפרעות במערכת העיכול, cholelithiasis וברדיקרדיה. בדרך זו, ההחלטה בין Pasireotide ואנלוגים אחרים של סומטוסטטין צריכה להתבסס על מחשבה זהירה על מצבו המסוים של המטופל, מטרות הטיפול והסכנות והיתרונות האפשריים.

לסיכום,פסירוטידבולט מאנלוגים אחרים של סומטוסטטין בשל פרופיל הקישור המובהק שלו לקולטן, המאופיין בזיקה גבוהה למספר תתי סוגים של קולטני סומטוסטטין, במיוחד SSTR5. פרופיל מגביל קולטן רחב זה מוסיף לקיום המשודרג שלו בבעיות נוירואנדוקריניות ספציפיות אך עשוי להיות קשור גם לפרופיל אפקט משני שאין לטעות בו. בעת בחירת אפשרות הטיפול הטובה ביותר עבור כל מטופל ומקסום התוצאות הטיפוליות, חיוני להבין את ההבדלים בקישור הקולטן של אנלוגי סומטוסטטין.

מהם היישומים הטיפוליים של Pasireotide על סמך מנגנון הפעולה שלו?

Pasireotide נחקר ואושר למגוון שימושים טיפוליים, במיוחד בניהול הפרעות נוירואנדוקריניות, בשל מנגנון הפעולה הייחודי שלו ופרופיל הקישור לקולטן. Pasireotide הוכיחה יעילות בטיפול בכמה מצבים שעבורם יש לתרופות קונבנציונליות מגבלות על ידי התמקדות בתתי סוגים שונים של קולטני סומטוסטטין ושינוי יציאת החומר ותהליכי התא.

הטיפול במחלת קושינג הוא אחד מהיישומים הטיפוליים המבוססים ביותר של Pasireotide. עקב גידול בהיפופיזה המפריש ACTH, מחלת קושינג היא הפרעה נוירואנדוקרינית נדירה המאופיינת בהפרשת קורטיזול מוגזמת. Pasireotide היא החלטה טיפולית מבטיחה במצב זה בשל ההסבר יוצא הדופן של SSTR5 במחלות יותרת המוח המשחררות ACTH. בניסויים קליניים הוכח ש-Pasireotide משפר תסמינים קליניים ומפחית באופן משמעותי את רמות הקורטיזול החופשי בשתן בחולי מחלת קושינג שלא היו מסוגלים או לא מתאימים לניתוח.

יש הכרה כללית שהזיקה המשמעותית של Pasireotide ל-SSTR5, הגורמת לעיכוב משמעותי של שחרור ACTH מתאי קורטיקוטרופים, היא המנגנון העיקרי שבאמצעותו הוא יעיל במחלת קושינג. על ידי נורמליזציה של רמות ACTH וקורטיזול, פסירוטיד יכול לעזור להקל על הסימנים הרב-מערכתיים של זיהום של קושינג, כגון חריגות מטבוליות, סיבוכים קרדיווסקולריים ותופעות לוואי נוירו-פסיכיאטריות. בטיפול במחלתו של קושינג, הומחשו גם פרופילי ההתאמה והרווחה המותרת של Pasireotide.

שימוש חזק אחד נוסף של Pasireotide הוא בטיפול באקרומגליה. אקרומגליה היא מצב מסקרן הנגרם על ידי פליטת GH הגבוהה ביותר, הנגרם בדרך כלל על ידי אדנומה של יותרת המוח פולטת GH. הייצור המוגבר של IGF-1 הנובע מהרמות המוגברות של GH הוא מה שמביא למאפיינים האופייניים של אקרומגליה, כגון ידיים ורגליים מפותחות, הדגשות פנים גסות יותר ובעיות יסוד כמו סוכרת ומחלות לב וכלי דם.

Pasireotide הוא אפשרות טיפול מבטיחה לאקרומגליה, במיוחד בחולים שעמידים או לא סובלניים לאנלוגים קונבנציונליים של סומטוסטטין כמו Octreotide ולנראוטיד בגלל פרופיל הקישור הרחב שלו לקולטן והזיקה הגבוהה ל-SSTR2, SSTR3 ו-SSTR5. על ידי איפוס על תת-סוגים שונים של קולטני סומטוסטטין, Pasireotide יכול להשיג כיסוי מקיף יותר של רמות GH ו-IGF-1, ולגרום לריסוק בקרה ביוכימית ולהבהרת אפקט משני בחולים עם אקרומגליה.

לאור מרכיב הפעילות שלו,פסירוטידנבדק עבור יישומים משקמים נוספים על אף הסימנים המפורטים שלו למחלתו ואקרומגליה של קושינג. Pasireotide הוכיחה הבטחה לטיפול בגידולים נדירים כמו גידולים נוירואנדוקריניים (NET), שמקורם בתאים נוירואנדוקריניים בכל הגוף. רשתות רבות מכילות קולטני Somatostatin, במיוחד SSTR2 ו-SSTR5, מה שהופך אותם למטרות טיפוליות פוטנציאליות.

הפרופיל המגביל של הקולטן הגורף של Pasireotide והשפעותיו האנטי-פרוליפרטיביות עוררו את הערכתו כהחלטה טיפולית עבור NETs, ​​הן עבור בקרת השפעה משנית והן להגבלת שיפור המחלה. בהערכות פרה-קליניות, Pasireotide הראה השפעות אנטי-פרוליפרטיביות ואנטי-גידוליות במודלים שונים של NET, מה שמרמז על הגבול האמיתי שלו כטיפול ייעודי להתפתחויות אלו. הכדאיות והרווחה של Pasireotide בטיפול ב-NETs, ​​לבד או קשורה למתודולוגיות משקמות אחרות, הם נושאים מקדימים קליניים מתקדמים.

בנוסף, מרכיב הפעילות של Pasireotide מציע יישומים פוטנציאליים במגוון מצבים בהם קולטני סומטוסטטין ממלאים תפקיד בפתוגנזה של המחלה. לדוגמה, מחלת כבד פוליציסטית, מצב גנטי שבו הכבד מפתח ציסטות מרובות, נחקרה כטיפול אפשרי. קולטני סומטוסטטין, במיוחד SSTR2 ו-SSTR5, נמצאים במעקב בשלפוחיות הכבד ונזכרים שיש להם חלק בהתפתחות הפצעים ובפליטת נוזלים מהם. על ידי קישור לקולטנים אלה, פסירוטיד עשוי להפחית את נפח הציסטות במחלת כבד פוליציסטית ולהקל על התסמינים.

ניצול שיקום צפוי אחר שלפסירוטידלאור מערכת הפעילות שלו לשלב מתן היפוגליקמיה עקב אינסולינומה, גידול נוירואנדוקריני בלבלב לא שכיח שמפריש מדדים מיותרים של אינסולין, וטיפול באדנומות יותרת המוח שאינן מתפקדות, אשר עשויות להעביר קולטנים לסומטוסטטין ולתת טיפול פשוט לסומטוסטטין.

אם לוקחים בחשבון הכל, השימושים המשחזרים של Pasireotide מונעים על ידי המרכיב המעניין של פעילותו ופרופיל מגביל קולטן רחב. Pasireotide הוכח כיעיל בטיפול במחלת קושינג, אקרומגליה והפרעות נוירואנדוקריניות אחרות על ידי התמקדות במגוון תתי סוגים של קולטני סומטוסטטין ושינוי הפרשת הורמונים ותהליכים תאיים. ההיקף המתרחב של היישומים הטיפוליים של Pasireotide מודגש על ידי השימוש הפוטנציאלי שלו ב-NETs, ​​מחלות כבד פוליציסטיות ומצבים אחרים שבהם קולטני סומטוסטטין מעורבים בפתוגנזה של המחלה. Pasireotide עשוי להופיע כאפשרות טיפול שימושית עבור מגוון רחב של מצבים רפואיים, שכן המורכבות של איתות קולטן סומטוסטטין ותפקידו במחלות שונות מובנות טוב יותר.

הפניות:

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). מחקר שלב 3 של 12-חודש של פסירוטיד במחלת קושינג. New England Journal of Medicine, 366(10), 914-924.

2. Lacroix, A., Gu, F., Gallardo, W., Pivonello, R., Yu, Y., Witek, P., ... & Boscaro, M. (2018). יעילות ובטיחות של פסירוטיד פעם חודשית במחלת קושינג: ניסוי קליני של 12 חודשים. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 6(1), 17-26.

3. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Pasireotide C2305 Study Group. (2014). Pasireotide לעומת המשך טיפול עם octreotide או lanreotide בחולים עם אקרומגליה לא מבוקרת (PAOLA): ניסוי אקראי, שלב 3. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2(11), 875-884.

4. Cives, M., Kunz, PL, Morse, B., Coppola, D., Schell, MJ, Campos, T., ... & Strosberg, JR (2015). ניסוי קליני שלב II של שחרור ארוך טווח של פסירוטיד בחולים עם גידולים נוירואנדוקריניים גרורתיים. סרטן הקשור לאנדוקריני, 22(1), 1-9.

5. Gessl, A., Blum, S., Schmid-Braz, AT, Riss, P., Selberherr, A., Marosi, C., ... & Haug, AR (2020). יעילות ובטיחות של Pasireotide לבקרה סימפטומטית בחולים עם גידולים נוירואנדוקריניים פרוגרסיביים. דוחות מדעיים, 10(1), 1-8.

6. Van der Velden, S., Beljaars, L., Harms, A., Wedel, J., Bijvelds, M., Lenders, M., ... & Meijer, C. (2020). Pasireotide במתן תת עורי נספג במהירות ומראה זמן שהייה ממוצע קצר בחולים עם מחלת כבד פוליציסטית סימפטומטית. European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, 45(5), 633-641.

7. Petersenn, S., Salgado, LR, Schopohl, J., Portocarrero-Ortiz, L., Arnaldi, G., Lacroix, A., ... & Biller, BM (2017). טיפול ארוך טווח במחלת קושינג עם פסירוטיד: 5-תוצאות שנה ממחקר הרחבה פתוח של ניסוי שלב III. Endocrine, 57(1), 156-165.

8. Bruns, C., Lewis, I., Briner, U., Meno-Tetang, G., & Weckbecker, G. (2002). SOM230: תכשיר חדשני מסוג סומטוסטטין peptidomimetic עם קישור קולטן לגורם המעכב שחרור סומטוטרופין (SRIF) רחב ופרופיל אנטי-הפרשי ייחודי. כתב העת האירופי לאנדוקרינולוגיה, 146(5), 707-716.

9. שמיד, HA (2008). Pasireotide (SOM230): פיתוח, מנגנון פעולה ויישומים פוטנציאליים. אנדוקרינולוגיה מולקולרית ותאית, 286(1-2), 69-74.

10. Cuevas-Ramos, D., & Fleseriu, M. (2014). סומטוסטטין