כיצד מסונתז 2,6-דיהידרוקסי-3-מתילפורין?

מהי המבנה והמאפיינים של 2,6-דיהידרוקסי-3-מתילפורין?

עוזר פורין טיפוסי עם המתכון המורכב C6H6N4O2 הוא אוקסיפורינול, או2,6-דיהידרוקסי-3-מתילפורין. השיפור התת-אטומי שלו מתאם צרורות הידרוקסיל שכונת פורין שנוצרו בעמדות 2 ו-6, ומצטרפות אליהן חבילת מתיל במיקום 3. על פי נקודת מבט כללית כמו היפוקסנטין, אוקסיפורינול משתנה על ידי נוכחות של מפגשי הידרוקסיל נוספים.

אוקסיפורינול הוא מטבוליט של אלופורינול, תרופה המשמשת לטיפול בהיפראוריצמיה וגאוט. אלופורינול עובר חמצון התחלתי למסגרת אוקסיפורינול, שבמידת הצורך עובר חמצון נוסף לייצור אוקסיפורינול. מסלול מטבולי זה חושף תובנה לגבי העבודה שאוקסיפורינול ממלא בתרגילים הפרמקולוגיים של אלופורינול.

אוקסיפורינול, מטבוליט של אלופורינול, משפר את ההשפעות התומכות של התרופה, במיוחד בהורדת רמות ההרס של חומצת שתן במצבים כמו גאוט. בגלל הדמיון המהותי שלו להיפוקסנטין, אוקסיפורינול יכול לשלוט באמת על הדחף קסנטין אוקסידאז, אשר נעול עם יצירת השתן הרסנית. זה מקל על תופעות לוואי הקשורות להיפר-אוריצמיה.

כאשר יש ספק, אוקסיפורינול מצפה לחלק בסיסי בפרופיל התרופתי של אלופורינול, המציג את חשיבותו בקשר של גאוט ומצבים קשורים המתוארים על ידי רמות פגיעה בשתן מוגברות.

אוקסיפורינול מראה כמה תכונות ברורות המוסיפות להשפעותיו הפרמקולוגיות ולרגישות שלה כטיפול במצבים כמו גאוט:

מניעה של Xanthine Oxidase: אוקסיפורינול הולך כנראה כמעכב מטריד קיצוני של הדחף קסנטין אוקסידאז, חוסם באמת את השינוי של היפוקסנטין לקסנטין ובהמשך להרס שתן. אוקסיפורינול מפחית את רמות מאכל השתן בגוף על ידי חסימת מחזור אנזימטי זה, ובהמשך מפחית את הסימנים ותופעות הלוואי של היפר-אוריצמיה וגאוט.

מאפיינים אמיתיים:2,6-דיהידרוקסי-3-מתילפוריןמופיע כאבקה לבנה בטמפרטורת החדר. יש לו נקודת ריכוך של 288-290 מעלות שהיא מעט גבוהה. האמינות והפשטות של ההתמודדות איתם בתוכניות תרופות הן תוצאה של תכונות אלו.

תחזוקת UV: ל- Oxipurinol יש את בליעת ה-UV הגבוהה ביותר ב-260 ננומטר, כך שניתן להשתמש באסטרטגיות נבונות כדי לזהות ולהעריך אותו.

מסיסות: היכולת של אוקסיפורינול להתמוסס במים ובממיסים קוטביים כמו אתנול הופכת אותו למועמד טוב לשימוש בתרופות. עם זאת, הוא אינו מסיס מספיק בממיסים לא קוטביים כמו דיאתיל אתר.

ערכי pKa: העליות הפוטנציאליות של pKa של אוקסיפורינול, שהוערכו ב-7.4 ו-11.8, מראים את מצבי העופרת היינון והפרוטונציה שלו בתנאי pH שונים, שיכולים להשפיע על הפרמקוקינטיקה והפרמקודינמיקה שלו.

באופן כללי, אוקסיפורינול יכול למעשה להתחרות במצעים אנדוגניים להגבלת קסנטין אוקסידאז לאור היסודות העיקריים שלו, למשל, התכנסויות ההידרוקסיל שלו והקרבה לבסיסי פורין. חלק זה, בשילוב עם תכונותיו הפיזיקליות והחומריות, הופך את אוקסיפורינול מתאים לשימוש ככפוף מטבולי לאלופורינול בטיפול בגאוט ובמצבים נלווים המתוארים על ידי רמות הרס שתן מוגברות.

כיצד נוצר אוקסיפורינול מאלופורינול?

אלופורינול, אשר נקרא אחרת Zyloprim, משתנה תחילה לאוקסיפורינול לפני שהוא מתחמצן נוסף לאוקסיפורינול. להלן תרשים של האופן שבו אוקסיפורינול ממוסגר מאלופורינול:

1. בליעה דרך הפה: אלופורינול חודר למבנה הנחל לאחר יציאתו ממערכת העיכול כאשר הוא נלקח דרך הפה.

2. עשה דרך לאוקספורינול: בכבד וברקמות שונות, קסנטין אוקסידאז משנה במהירות את אלופורינול לאוקסיפורינול. זהו מטבוליט חביב בסך הכל.

3. חמצון נוסף לאוקסיפורינול: אוקסיפורינול מחומצן יתר על כן למטבוליט החזק האחרון אוקסיפורינול, לרוב נקרא2,6-דיהידרוקסי-3-מתילפורין. זה קורה באמצעות הידרוקסילציה בנקודות 2 ו-6 של טבעת הפורין.

4. הגבלה על חלבון: אוקסיפורינול מעכב את השיפור של חומר מאכל שתן על ידי כך שהוא מעכב חזק של קסנטין אוקסידאז.2,6-דיהידרוקסי-3-מתילפוריןיש לו נטייה גבוהה יותר לקסנטין אוקסידאז מאשר אוקסיפורינול או אלופורינול.

5. הפרשה: גם אוקסיפורינול וגם אוקסיפורינול מתמוססים יותר במים מאשר אלופורינול, ולכן הם מועברים מהר יותר בפיפי. חצי הנוכחות של אוקסיפורינול היא בערך 15 שעות.

לסיכום, כאשר קסנטין אוקסידאז מחמצן את אלופורינול פעמיים ברציפות, הוא יוצר את המטבוליט הדינמי אוקסיפורינול. תגובות ההידרוקסילציה מייצרות פורין צלול קשור ביסודו ששולט באופן חד משמעי על החלבון עצמו המפיץ אלופורינול.

מהו מסלול הביוסינתזה של אוקסיפורינול?

במקום להיות ביוסינתזה בדרך כלל על ידי הגוף, אוקסיפורינול נוצר כמטבוליט של התרופה אלופורינול. המסלול הביוסינתטי קשור לשתיים או שלוש תגובות אנזימטיות:

1. בליעה של אלופורינול: אלופורינול נשלט דרך הפה ונצרך לתוך המבנה המתפוגג.

2. הידרוקסילציה: Xanthine oxidase hydroxylates allopurinol בעמדה 2, מביא לסידור של oxypurinol.

3. פתיחת טבעת: תרכובת 4-הידרוקסיפורין מתונה נוצרת כאשר טבעת הפיראזול של אוקסיפורינול נפתחת.

4. מתילציה: חבילת מתיל מתווספת למוקד 4-הידרוקסיפורין במיקום 3.

5. הידרוקסילציה נוספת:2,6-דיהידרוקסי-3-מתילפורין, הנקרא בדרך כלל אוקסיפורינול, מועבר כאשר מוסיפים חבילת הידרוקסיל למרכז המתיל בעמדה 6 על ידי קסנטין אוקסידאז.

6. הגבלת אנזים: אוקסיפורינול פועל כמעכב מתמשך של קסנטין אוקסידאז, מונע את ההמרה של היפוקסנטין לקסנטין והורס את השתן.

ללא קשר לכך שלא נעשה ביוסינתזה ישירה, אוקסיפורינול מיוצר באמצעות אלופורינול באמצעות התקדמות של תגובות הידרוקסילציה ומתילציה מזורזת כימית. המטבוליט שלאחר מכן הולך ככל הנראה כמעכב מוצק של קסנטין אוקסידאז, בסופו של דבר מפחית את רמות השתן הנוראיות בגוף. מחזור זה מדגים את הפיכתה של פרו-תרופה למעכב מתפקד דרך מסלולים מטבוליים אנדוגניים.

הפניות:

Day, RO, Miners, JO, Birkett, DJ, Whitehead, A., Naidoo, D., Hayes, J., & Graham, GG (1988). מטבוליזם של אלופורינול וריכוזי אוקסיפורינול בנבדקים נורמליים. כתב העת הבריטי לפרמקולוגיה קלינית, 26(2), 235–242.

Elion, GB (1989). דרך הפורין לכימותרפיה. מדע (ניו יורק, ניו יורק), 244(4900), 41–47.

Mandala, A., McKay, W., Ashby, D., & Belcher, J. (2020). אלופורינול. [עודכן ב-13 בנובמבר 2022]. בתוך: StatPearls [אינטרנט]. Treasure Island (FL): הוצאת StatPearls; 2022 ינואר-. זמין מ:

Pacher, P., Nivorozhkin, A., & Szabó, C. (2006). השפעות טיפוליות של מעכבי קסנטין אוקסידאז: רנסנס חצי מאה לאחר גילוי אלופורינול. סקירות פרמקולוגיות, 58(1), 87–114.

אז, A., & Thorens, B. (2010). הובלת חומצת שתן ומחלות. כתב העת למחקר קליני, 120(6), 1791–1799.