סקפולאמין הידרוברומיד(קישור למוצר:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/scopolamine-hydrobromide-powder-cas-114-49-8.html) היא תרופה נפוצה עם השפעות טיפוליות שונות כמו אנטיכולינרגיות, הרדמה ופזילה נוירופתית. על פי ניסיונות סינתטיים מרובים של Shaanxi Achieve chem-tech Co.,Ltd Chemical Laboratory, המבנה הכימי שלה מכיל טבעות מרובות, אסטרים וגליקוזידים כולין שעבר הידרוליזה, כך שישנן שיטות סינתטיות רבות. מאמר זה ינתח את העקרונות, המאפיינים, היתרונות והחסרונות של שיטות אלו, וידון ביישומין הקליניים.
1. שיטת סינתזה של Trost:
Scopolamine hydrobromide הוא אלקלואיד אורגני בעל השפעות שונות כגון אנטי כולינרגי, אנטי נרקוטי, נוגד דיכאון ונוגדי חרדה. זוהי תרופה בשימוש נרחב ברפואה קלינית. סינתזת Trost היא שיטה יעילה להכנת Scopolamine hydrobromide. היתרון בשיטה זו הוא שתנאי התגובה מתונים והתשואה גבוהה, אך יש צורך להשתמש בזרזים ובריאגנטים יקרים, ויש סכנות סביבתיות ובטיחותיות מסוימות.
העיקרון הבסיסי של שיטת הסינתזה של Trost הוא הכנסת מבנה הטבעת הארבעה איברים הנדרש למולקולת המבשר של Scopolamine דרך התגובה של דטרויט, ולבסוף להשיג Scopolamine hydrobromide. להלן השלבים המפורטים:
(1) הכנת מולקולת מבשר Scopolamine
ראשית, יש להכין את מולקולת המבשר של Scopolamine. מולקולת מבשר זו מגיבה בדרך כלל עם אטרופין וכלורואצטימיד לייצור N-אצטיל אטרופין. התגובה בוצעה בטמפרטורת החדר, ו-1.5 שווי ערך של טרימתילאמין נוספו לתמיסת התגובה כדי לקדם את התגובה. לאחר התגובה, יש לדלל במים, להתאים את ה-pH לכ-10 עם NaOH, לחלץ את המוצר מתמיסת התגובה, להתאים את ה-pH ל-8-9 שוב עם NaOH, ולבסוף להשיג את מולקולת המבשר הרצויה של Scopolamine.
(2) הצגת מבנה טבעת בעל ארבעה איברים
ממיסים את מולקולות הקודקוד המוכנות של Scopolamine בתמיסה מעורבת של דימתיל sulfoxide (DMSO) ומים, ולאחר מכן הוסף נתרן הידרוקסיד (NaOH) כדי להפוך את ה-pH בין 9-10. בשלב זה נוספו טטרציקלין TIPSO (2,3,4,6-tetra-O-isopropylidene- -D-glucose pentaacetate) ונתרן אצטופנון (NAS). לאחר תחילת התגובה, יופיע בתמיסה מבנה פוליהדרלי צהוב של Troposfere, שהוא מבנה טבעת בעל ארבעה איברים שיוצר לאחרונה.
(3) חיתוך טטרציקלין והסרה של TIPSO
תגובת ההרחקה הושארה לעמוד למשך שעה, ולאחר מכן נוספה כמות מסוימת של מתנול מימי כדי לקדם את פרופיל ההארכה של מולקולות מבשר Scopolamine וטטרציקלין TIPSO ו-NAS. לאחר מכן, טטרציקלין TIPSO ו-NAS הוסרו עם חומצה הידרוכלורית מרוכזת, ונתרן הידרוקסיד התווסף לתמיסה כדי להתאים את ה-pH ל-8-9. בסופו של דבר ייווצר משקע לבן מוצק, שהוא ההידברוברומיד הרצוי של Scopolamine.
לסיכום, סינתזת Trost שיפרה מאוד את היעילות והיציבות של Scopolamine על ידי החדרת מבנה טבעת יעיל בעל ארבעה איברים. שיטה זו פשוטה וישימה, והיא שיטה חשובה מאוד לייצור Scopolamine.
2. שיטת סינתזה של רובינסון:
Scopolamine hydrobromide היא תרופה אנטיכולינרגית המשמשת לטיפול במחלות תנועה, הפרעות במערכת העיכול והפרעות תנועה, בין היתר. שיטת הסינתזה של רובינסון היא אחת השיטות היעילות לסינתזה של Scopolamine hydrobromide. השיטה היא בניית מבנה טבעת בעל ארבעה איברים באמצעות שני שלבי תגובה מרכזיים, והמרתו לסקופולאמין הידרוברומיד עם חומצה הידברומית. להלן השלבים המפורטים:
(1) סינתזה של חומצה קרבוקסילית 2-מתוקסיקרבונילפירידין-5-
ראשית, יש צורך להכין חומצה קרבוקסילית 2-מתוקסיקרבונילפירידין-5-, שהיא תוצר ביניים סינטטי של Scopolamine hydrobromide. התגובה דורשת 2-הידרוקסיפירידין ואצטיל כלוריד כחומרי מוצא ומתבצעת בנוכחות בסיס. תחילה הוסף נתרן הידרוקסיד בצורה טיפה ל-2-הידרוקסיפירידין עם אצטון כדי ליצור מלח נתרן, ולאחר מכן הוסף אצטיל כלוריד. לאחר השלמת התגובה, ההחמצה נותנת חומצה קרבוקסילית 2-מתוקסיקרבונילפירידין-5-.
(2) הכנת 7-methoxycarbonylpyridin[4,3-e]-1,2,4-triazol-8(1H)-one על ידי מחזוריות
לאחר מכן, עליך להשתמש ב-2-methoxycarbonylpyridine-5-חומצה קרבוקסילית כדי לסנתז 7-methoxycarbonylpyridin[4,3-e]-1,2,4- triazol-8(1H)-one, מולקולות מבשר של Scopolamine hydrobromide. תגובת שלב זו מתבצעת על ידי תגובת סגירת טבעת רובינסון. תחילה, הוספה NaOEt באתנול, וחומצה קרבוקסילית 2-מתוקסיקרבוניל פירידין-5- הומסה עם אתיל אצטט. לאחר מכן מתווספת כמות קטנה מאוד של זרז אלדהיד למגיב, והזרז פועל כיוזם של המגיב. ככל שהתגובה מתמשכת, היווצרותם של תרכובות מחזוריות הופכת בולטת יותר ויותר. בתהליך זה יש לשים לב לגורמים כמו ריכוז המגיב, זמן התגובה, כמות הזרז המוסף ובחירת הממס, כדי שניתן יהיה לווסת את התגובה.
(3) הכנת סקופולאמין הידרוברומיד על ידי הפחתת הידרוגנציה
לבסוף, יש להמיר את 7-methoxycarbonylpyridin[4,3-e]-1,2,4-triazol-8(1H)-one ל-Scopolamine hydrobromide. ניתן להשיג זאת על ידי תגובת הפחתת הידרוגנציה, בדרך כלל בתנאים חומציים. ראשית, הכנס 7-methoxycarbonylpyridin[4,3-e]-1,2,4-triazol-8(1H)-one ו-PtO2 כזרז לתוך בקבוק תגובה, לאחר מכן הוסף מימן והגיב במשך כ-6 שעות. תמיסת התגובה חולצה עם אתיל אצטט וה-pH הותאם עם NaOH, ולאחר מכן הומסה עם חומצה הידברומית כדי ליצור את הסקופולאמין הידרוקרום הרצוי.
לסיכום, שיטת הסינתזה של רובינסון בונה את מבנה הטבעת הארבע-איברים של Scopolamine hydrobromide באמצעות שני שלבי תגובה מרכזיים, כלומר תגובת סגירת הטבעת רובינסון ותגובת הפחתת הידרוגנציה, ולבסוף מסנתזת בהצלחה Scopolamine hydrobromide. לשיטת הסינתזה של רובינסון יש מאפיינים של פחות שלבי תגובה ותפעול פשוט, אך קל להזדהם, התשואה נמוכה, ויש צורך ביותר ריאגנטים. זוהי שיטה יעילה להכנת Scopolamine hydrobromide.
3. שיטת סינתזה אנזימטית:
סינתזה אנזימטית היא שיטה חדשה וידידותית לסביבה לסינתזה יעילה של Scopolamine hydrobromide בתנאי תגובה מתונים. סינתזה אנזימטית מתייחסת לשיטת השימוש בקטליזה של אנזימים כדי לקדם תגובות סינתזה אורגניות, ובכך מסנתזת בצורה יעילה וסלקטיבית מולקולות מטרה. בשונה משיטת הסינתזה הכימית המסורתית, לשיטת הסינתזה האנזימטית יתרונות של יעילות גבוהה, ירוקות, עדינות וכו', ובעלת מאפיינים של טוהר מוצר גבוה ותגובות לוואי קטנות, ולכן היא זכתה לתשומת לב ומחקר נרחבים.
הסינתזה האנזימטית של Scopolamine hydrobromide מזורזת על ידי אנזימים טבעיים, שהם אנזימים טבעיים מאוד ספציפיים שיכולים לזרז ביעילות את היווצרות של קשרי אמיד בין קבוצות קרבוקסיל ואמינו במולקולות Scopolamine hydrobromide. השלבים הספציפיים של סינתזה אנזימטית של Scopolamine hydrobromide הם כדלקמן:
שלב 1: אנזים טיפול מקדים
ראשית, נדרש טיפול מקדים באנזים של Scopolamine hydrobromide כדי להפעיל ולייצב את האנזים. תהליך הטיפול כולל בעיקר את שלבי מיצוי האנזים, זיקוק, ריכוז וייבוש בהקפאה, היכולים לשפר את היעילות הקטליטית והיציבות הקטליטית של האנזים.
שלב 2: טפלו במצע לפני התגובה
הוסף את המצע הדרוש לסנתז Scopolamine hydrobromide לתוך מערכת התגובה. יש לטפל תחילה במצע, ובאמצעות כמה תגובות כימיות, הוא יכול לשלב טוב יותר עם אנזים התגובה וליצור קומפלקס. באופן כללי, ניתן להשיג טיפול מקדים במצע על ידי שיטות כגון כרומטוגרפיה של עמודת אגרוז ג'ל או כרומטוגרפיה של זיקה צולבת.
שלב 3: תגובה אנזימטית
החומר שעבר טיפול מוקדם במצע והאנזים שעבר טיפול מוקדם מעורבבים יחד ומגיבים בתנאי תגובה מתאימים. תנאי התגובה כוללים בדרך כלל גורמים שונים כגון ערך pH, טמפרטורה, זמן תגובה וריכוז מגיב. מערכת התגובה צריכה להישמר בטווח הטמפרטורה וה-pH המתאימים כדי להשיג את הפעילות הקטליטית של האנזים הטובה ביותר. זמן התגובה משתנה בהתאם לריכוז המגיבים, והזמן הכללי הוא כמספר שעות.
שלב 4: סיום התגובה
כאשר התגובה נגמרת, יש צורך להשתמש בכמה שיטות לטיפול במערכת התגובה. באופן כללי, ניתן לטפל במערכת התגובה באמצעות ממס, אידוי או שיטה כימית כלשהי כדי להסיר זיהומים לא רצויים ולהפוך את המוצר לטהור יותר.
שלב 5: בידוד וטהר את המוצר
ניתן להשיג מוצרי Scopolamine hydrobromide בטוהר גבוה בשיטות הפרדה וטיהור מתאימות, כגון זיקוק נגד זרם נגדי, מיצוי, כרומטוגרפיה עמודה וכו'.
היתרונות של שיטת סינתזה אנזימטית של Scopolamine hydrobromide:
(1) ידידותית לסביבה וירוקה: בהשוואה לשיטות סינתזה כימית מסורתיות, סינתזה אנזימטית אינה דורשת כמות גדולה של ממסים רעילים ומזיקים, ריאגנטים וחומרים אחרים, ולכן היא ידידותית לסביבה וירוקה.
(2) סלקטיביות יעילה: שיטת הסינתזה האנזימטית יכולה לזרז ביעילות את הסינתזה של מוצרי המטרה ובעלת סלקטיביות גבוהה, כך שהיא יכולה להפחית את כמות מוצרי הפסולת ואת כמות הזרז האנזים בשימוש.
(3) טוהר מוצר גבוה: למוצר המיוצר בשיטת הסינתזה האנזימטית יש טוהר גבוה ותכולת טומאה נמוכה, כך שלא נדרשים שלבי טיהור נוספים, שיכולים לחסוך זמן ועלות.
(4) תנאי תגובה מתונים: תנאי התגובה של שיטת הסינתזה האנזימטית קלים יחסית, וטמפרטורת התגובה היא בדרך כלל בין טמפרטורת החדר ל-40 מעלות, כך שהיא יכולה לשמור על המבנה הטבעי והפעילות הפיזיולוגית של מצע התגובה ולשמור ביעילות על תצורה תלת מימדית של המולקולה המקורית והתפקוד העיקרי.
(5) סיכויים רחבים לתיעוש מסחרי: אנזים הוא זרז ביולוגי שקיים באופן נרחב בטבע ויש לו סיכויי יישום רחבים. בשל הביקוש הגדול לסקופולאמין הידברומיד, סיכויי שוק רחבים וערך כלכלי משמעותי, לסינתזה האנזימטית של Scopolamine הידברומיד יש יתרון של סיכויים רחבים לתיעוש מסחרי.
לסיכום, הסינתזה האנזימטית של Scopolamine hydrobromide היא שיטה סינתטית יעילה, ידידותית לסביבה, סלקטיבית גבוהה וטוהר גבוהה עם סיכויי יישום רחבים. שיטה זו יכולה לספק דרך חדשה לייצור תעשייתי של Scopolamine hydrobromide.