סמגלוטייד(קישור:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/peptide/semaglutide-powder-cas-910463-68-2.html) היא תרופה השייכת לקבוצת אגוניסטים לקולטן-1 של קולטן אינסולין (GLP-1 RA).
1. מבנה מולקולרי:
המבנה המולקולרי של Semaglutide הוא פוליפפטיד סינטטי עם 38 שאריות חומצות אמינו. הוא מתקבל על ידי שינוי המבנה של פפטיד טבעי דמוי אינסולין-1 (GLP-1). מבחינה מבנית, ל-Semaglutide יש דמיון רב ל-C-terminus של GLP-1, ויש לו שינויים מרובים בשאריות חומצות אמינו.
2. נוסחה מולקולרית ומשקל מולקולרי:
ל-Semaglutide יש נוסחה כימית של C187H291N45O59 ומשקל מולקולרי של כ-4113.6 גרם/מול.
3. תכונות פיזיקליות:
הוא מסיס מעט במים ומסיס בכמה ממסים אורגניים כגון מתנול ואצטוניטריל. המסיסות של semaglutide משתנה עם ה-pH.
4. תכונות פרמקולוגיות:
Semaglutide הוא אגוניסט לקולטן של פפטיד-1 דמוי אינסולין, אשר פעולתו הפרמקולוגית העיקרית היא חיקוי פעולת ה-GLP-1 המיוצר בגוף. הוא נקשר לקולטן GLP-1 כדי לעורר את הפרשת האינסולין ולעכב את שחרור הגלוקגון. בנוסף, סמגלוטייד יכול גם להאט את קצב ההתרוקנות של מערכת העיכול ולהפחית את ספיגת המזון, ובכך להפחית את רמות הסוכר בדם. זה גם מדכא תיאבון, מגביר שובע ומסייע בניהול משקל.
5. תכונות פרמקוקינטיות:
התכונות הפרמקוקינטיות של semaglutide כוללות ספיגה, הפצה, חילוף חומרים והפרשה. הוא נספג במהירות לאחר הזרקה תת עורית, והזמן להגיע לריכוז הפלזמה המרבי הוא כ-5 ימים. בשל אופיו ארוכי הטווח של הסמגלוטיד, הוא מספק אפקט תרופתי מתמשך. הוא עובר חילוף חומרים בעיקר על ידי אינסולין ומסלולים מטבוליים אחרים, ולאחר מכן מופרש על ידי הכליות והצואה.
6. תכונות אחרות:
ל-Semaglutide יציבות גבוהה וניתן לאחסן אותו בתנאי אחסון רגילים. במהלך השימוש, יציבותו אינה מושפעת משינויי טמפרטורה קלים, ולכן אין צורך בקירור.
Semaglutide (שם מסחרי: Ozempic) הוא אגוניסט לקולטן דמוי אינסולין-1 (GLP-1 RA) המיועד לטיפול בסוכרת מסוג 2. ניתן לחלק את השיטה הסינתטית של semaglutide למספר שלבים, בעיקר כולל סינתזה של שלב מוצק, סינתזה שלב נוזלי ושלבי טיהור. להלן השיטות הסינתטיות העיקריות של Semaglutide:
1. סינתזת שלב מוצק:
- הסינתזה של semaglutide מתחילה בדרך כלל בסינתזה של שלב מוצק.
- ראשית, שארית חומצת האמינו הראשונה משותקת על תומך מוצק על ידי סינתזה של פאזה מוצקה.
- לאחר מכן, הגן עם קבוצת הגנה Fmoc לפני הוספת שארית חומצת האמינו הבאה.
- לאחר כל הוספה של שאריות חומצות אמינו, השתמש בממס הידרופילי כגון פחמן דיסולפיד לניקוי וניקוי.
2. סינתזה של שלב נוזלי:
- שחרור שרשראות הפוליפפטיד מהתומך המוצק לשלב הנוזלי לאחר השלמת סינתזת הפאזה המוצקה.
- השתמש בחומצה (כגון חומצה טריפלואורית) או בסיס (כגון n-בוטילאמין) כדי לנתק את שרשרת הפוליפפטיד מהתומך המוצק.
- בתנאים מתאימים, שרשרת הפוליפפטיד מועברת לשלב הנוזלי לתגובות עוקבות.
3. קישור של שאריות חומצות אמינו:
- הסרת קבוצת ההגנה המתאימה, חשיפת הקבוצה הפעילה של שאריות חומצות האמינו.
- קשר את שאריות חומצות האמינו בזה אחר זה באמצעות אקטיבטור כגון ביס-(1-הידרזין)-1,3-דיאיזופרופילקרבואימיד.
4. יצירת קשר תיאותר:
- הכנסת שאריות ציסטאין בשרשרת הפוליפפטידים.
- השתמש בתנאי תגובה מתאימים ובחומרים מפחיתים (כגון triethylamine-trimercaptopropane) כדי לקדם יצירת קשרים דיסולפידים בין ציסטאין לחומצות אמינו אחרות.
5. הגנה על הסרת קבוצה:
- לאחר הרכבת שרשרת הפוליפפטיד, יש להסיר את קבוצות ההגנה על שאריות חומצות האמינו.
- ניתן להסיר את קבוצת ההגנה של Fmoc בתנאים חומציים או בסיסיים מתאימים, וניתן להסיר קבוצות הגנה אחרות.
6. טיהור ואישור מבנה:
- טיהור ואישור מבנה של Semaglutide לאחר השלמת הסינתזה.
- טיהור ואימות באמצעות טכניקות כרומטוגרפיות כגון כרומטוגרפיה נוזלית בביצועים גבוהים וטכניקות ספקטרומטריית מסה כגון ספקטרומטריית מסה.
יש לציין כי השלבים שהוזכרו לעיל הם השלבים העיקריים בסינתזה של Semaglutide, והסינתזה בפועל עשויה להיות כרוכה בשלבי ביניים נוספים והתאמות. בשל הגנת פטנט, מסלולים סינתטיים מפורטים ותנאים לא ייחשפו. בנוסף, הייצור המסחרי של semaglutide מתבצע בדרך כלל תחת בקרת איכות קפדנית.
Semaglutide הוא אגוניסט קולטן לפפטיד-1 דמוי אינסולין (GLP-1 RA) שפותח על ידי חברת התרופות הדנית נובו נורדיסק לטיפול בסוכרת מסוג 2. יש לו יתרונות כמו הורדת רמת הסוכר בדם, הפחתת משקל ושיפור תנגודת לאינסולין. ניתן לאתר את היסטוריית הגילוי של Semaglutide לשנות ה-90, אשר יוצגו בפירוט להלן:
בתחילת שנות ה-90, צוות המחקר של נובו נורדיסק החל לחקור את האפשרות לטפל בסוכרת על ידי חיקוי פפטיד דמוי אינסולין-1 (GLP-1). GLP-1 הוא הורמון המופרש מהמעי הדק המעודד הפרשת אינסולין, מעכב את שחרור הגלוקגון ומאט את התרוקנות מערכת העיכול. עם זאת, מכיוון ש-GLP-1 עצמו מתפרק בקלות in vivo, זמן מחצית החיים הקצר שלו מגביל את היישום שלו כתרופה לטיפול בסוכרת.
על מנת להתגבר על זמן מחצית החיים הקצר של GLP-1 ולשפר את היציבות, חוקרים בנובו נורדיסק השתמשו בטכניקות של הנדסה גנטית כדי לשנות את רצף חומצות האמינו של GLP-1 כדי לייצר יציב יותר ועמיד יותר אנלוגי, דמוי אינסולין אגוניסט קולטן פפטיד-1 (GLP-1 RA). מחקר חדשני זה דווח לראשונה בשנת 1996.
במהלך השנים הבאות, צוות המחקר שיכלל וביצע אופטימיזציה של ה-GLP-1 RAs אלה. הם ניסו מגוון שיטות, כולל שינוי רצף חומצות האמינו, החדרת שאריות סוכר וחומצות שומן וכו', כדי לשפר את הפעילות והיציבות של התרופה.
בשנת 2005, חוקרי נובו נורדיסק סינתזו לראשונה סמגלוטייד ואישרו אותו כ-GLP-1 RA חזק. ל-Semaglutide יש זיקה גבוהה לקולטן GLP-1, יכול לחקות את ההשפעה של GLP-1, ויש לו אפקט ארוך טווח וניתן להינתן בהזרקה תת עורית.
לאחר מכן, החלו ניסויים קליניים להעריך את היעילות והבטיחות של semaglutide בטיפול בחולים עם סוכרת מסוג 2. הניסויים כיסו אוכלוסיות חולים וטווחי מינונים שונים והשוו אותם לתרופות אחרות לסוכרת.
בשנת 2017 פרסמה נובו נורדיסק תוצאות של ניסוי קליני חשוב, ואמרה ש-Semaglutide השיגה תוצאות יוצאות דופן בטיפול בסוכרת מסוג 2. הניסוי, שנקרא SUSTAIN (Semaglutide Unabated Sustainability in Treatment of Type 2 Diabetes)-6, כלל כ-3,000 חולים והשווה בין Semaglutide, כמו גם GLP-1 RA אחרים, עם תרופת דמה. התוצאות הראו שחולים שטופלו בסמגלוטיד הראו יתרונות משמעותיים בהורדת רמות הסוכר בדם, הפחתת משקל הגוף ושיפור תנגודת לאינסולין.
בהתבסס על תוצאות הניסויים הקליניים הללו, נובו נורדיסק הגישה בקשה לתרופה חדשה עבור Semaglutide למינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) בשנת 2017 ואושרה לשיווק בסוף 2017. לאחר מכן, Semaglutide אושרה גם על ידי אחרים מדינות ואזורים, ומשמשת כתרופה קו ראשון לטיפול בסוכרת מסוג 2.
Semaglutide הראה מאז הבטחה גם בתחומים אחרים. לדוגמה, מחקרים עדכניים הראו שלמינונים נמוכים של סמגלוטייד יש גם השפעות חיוביות על ניהול משקל וטיפול בהשמנת יתר, מה שהופך את הסמגלוטיד לתרופה פוטנציאלית נגד השמנת יתר.
באופן כללי, ניתן לעקוב אחר היסטוריית הגילויים של semaglutide לתחילת שנות ה-90. באמצעות השינוי והאופטימיזציה של GLP-1, נובו נורדיסק סינתזה בהצלחה את דלקת ה-GLP-1 ארוכת הטווח והיציבה, ואישרה את היעילות והבטיחות שלה כתרופה לטיפול בסוכרת מסוג 2. לאחר שנים של מחקר וניסויים קליניים, הפכה Semaglutide לתרופה חשובה לטיפול בסוכרת ובהשמנת יתר.