אפינפריןהוא נוירוטרנסמיטר והורמון קטכול בשימוש נרחב בהכנת תרופות כגון החייאת לב, ברונכיאקטזיס, אנפילקסיס ואורוקינאז. ביישום קליני, שיטות הכנה קונבנציונליות כוללות בעיקר שיטות ביולוגיות, שיטות כימיות ושיטות ביוסינתטיות. מאמר זה ינתח את שיטות ההכנה הללו.
הקישור למוצר זה הוא כדלקמן:
1. שיטה ביולוגית:
הביוסינתזה של אדרנלין משתמשת בדרך כלל בטירוזין כמבשר, המיוצר באמצעות ריאקציות מרובות מזורזות של אנזים. הסינתזה והקטליזה של אנזימים אלו מוסדרים על ידי גורמים שונים, כגון הורמונים, נוירוטרנסמיטורים ותרופות.
1) המרה של טירוזין הידרוקסילאז ל-DOPA:
התרכובות הראשונות שיוצרו היו חומצות קרבוקסיליות פנוליות.
חומצה קרבוקסילית פנולית מומרת ל-3,4-דיהידרוקסיפנילאלנין (DOPA) על ידי טירוזין הידרוקסילאז. תגובה זו מווסתת על ידי ההורמון דופמין ונגזרותיו, נוירוטרנסמיטורים או נוירו-פרמצבטיקה.
2) DOPA מחומצן ליצירת דופמין:
DOPA decarboxylase גם מחמצן את DOPA לדופמין על ידי אנזים המתווך על ידי סינתזה של דופמין.
3) N-methyltransferase גורם לדופמין ליצור נוראפינפרין:
נוראפינפרין הופך לאפינפרין על ידי פעולת דופמין N-methyltransferase.
טכניקות הנפוצות בשיטות ביולוגיות כוללות הנדסת חלבונים והנדסת גנים.
2. שיטה כימית:
בסינתזה כימית, טירוזין ופורמלדהיד יוצרים מתיל-DOPA (ריאגנט של מקסוול) באמצעות תגובת 1,4-תוספה. מתיל-DOPA מתפרק ב-60 מעלות על ידי Decarboxylation ליצירת אדרנלין.
סינתזה כימית של אפינפרין כוללת בעיקר את התגובות הבאות:
1) תוספת מייקל של טירוזין ופורמלדהיד
טירוזין ופורמלדהיד עוברים 1,4-תגובת הוספה של מייקל בתנאי תגובה מתאימים ליצירת תוצר ביניים של מתיל-DOPA.
2) דקרבוקסילציה
תוצר הביניים מתיל-DOPA מתפרק בטמפרטורה גבוהה באמצעות תגובת ה-Decarboxylation ליצירת אפינפרין.
היתרונות של סינתזה כימית של אדרנלין כוללים חוסר חיבור לביוקטליזה, יעילות סינתזה גבוהה ויכולת להכין מגוון של נגזרות אדרנלין באמצעות שינויים מבניים. עם זאת, לשיטה הכימית יש גם חסרונות כמו תהליך מסובך ועלות גבוהה.
3. ביוסינתזה:
סינתזה ביו-סינתטית של אדרנלין מתבצעת בעיקר באמצעות טכנולוגיית סינתזה מיקרוביאלית. על ידי סינון ושינוי זני חיידקים, הם יכולים לייצר אדרנלין.
זני חיידקים מארח ייצור נפוצים לרקומבינציה של גנים כוללים Escherichia coli, Saccharomyces cerevisiae, Trichoderma וכו', וסינתזה של אפינפרין על ידי ביטוי רקומביננטי של Escherichia coli היא דרך פופולרית יותר. ליבת השיטה היא להוציא את המסלול המטבולי של טירוזין מהתא, ולאחר מכן לטפח את המסלול המטבולי שלו במיכל, כדי שיוכל לייצר כמות גדולה של אדרנלין. רוב הגישה הזו היא אוטומטית וניתנת להרחבה בקלות.
4. מסקנה:
שיטות ביולוגיות, שיטות כימיות ושיטות ביוסינתטיות הן כולן שיטות קונבנציונליות להכנת אפינפרין. השיטה הביולוגית יכולה באמת לייצר אדרנלין טבעי מנקודת המבט של הפיזיולוגיה והפרמקולוגיה, ויכולה להשיג השפעות תרופות טבעיות, אבל היא מווסתת על ידי גנים ואנזימים, מה שמקשה על ההכנה; לשיטות כימיות וביוסינתטיות יש יעילות גבוהה ותשואה גבוהה. , מאפייני אפיון ושינוי גבוהים, אך התהליך הכימי מסורבל ויקר, ושיטת הביוסינתזה קשה לשמירה על יעילות אך יכולה לתאם ביעילות את הצמיחה והמטבוליזם של חיידקים לייצור המוני.
אפינפרין (אפינפרין), נוירוטרנסמיטר והורמון, היא גם תרופה חשובה. זה מייצר השפעות פיזיולוגיות על ידי קשירה לקולטנים אדרנרגיים. אפינפרין כולל נגזרות של אמפטמין וקטכולמין והוא נפוץ לטיפול במצבים כמו אסטמה, דופק מהיר ותגובות אלרגיות קשות. בנוסף, התרופה משמשת גם בתהליך של עזרה ראשונה וסיוע בלידה.
התגובה הכימית של אפינפרין כוללת אינטראקציה של חלקים כימיים מרובים, ולכן מאמר זה יציג את תפקידם של חלקים אלה בתגובה הכימית. הנה ספקטרום התהודה המגנטית הגרעינית שלו:
מבנה כימי:
ראשית, המבנה הכימי של אפינפרין מוצג. מולקולת אפינפרין מורכבת ממבנה פנילתילאמין ומבנה טבעת קטכול, הקיצור הוא Epi. ישנם שני אטומי פחמן כיראליים, הממוקמים בעמדות ו, בהתאמה. לכן, אפינפרין קיים בארבעה סטריאואיזומרים, כלומר (R,R)-Epi, (S,S)-Epi, (R,S)-Epi, (S,R)-Epi. ביניהם, רק (R,R)-Epi הוא האיזומר בעל פעילות פיזיולוגית חזקה, שהוא גם האיזומר העיקרי המיוצר in vivo.
תגובה של אפינפרין עם יוני מימן:
ישנן קבוצות הידרוקסיל ואמינים על טבעת הבנזן של אפינפרין, ולכן יש לה חומציות ובסיסיות מסוימת. כאשר אפינפרין יוצר אינטראקציה עם יוני מימן (H^ פלוס ), התגובות הבאות יכולות להתרחש:
Epi פלוס H^ פלוס → EpiH^ פלוס
זוהי תגובה קריטית מכיוון ש-EpiH^ plus הוא תוצר של יינון של אפינפרין, ובכך משפיע על תכונותיו בהשפעות פיזיולוגיות ותרופתיות.
תגובות חמצון של אפינפרין:
לקבוצות ההידרוקסיל והאמפטמין של אפינפרין יש תכונות חיזור ברורות ויכולות לעבור תגובות חמצון. כאשר אפינפרין בא במגע עם חמצן, התגובות הבאות יכולות להתרחש:
אפי פלוס O2→ EpiO2
בנוסף, כאשר אפינפרין בא במגע עם חומרי חמצון מסוימים כגון מי חמצן, יכולה להתרחש גם תגובת חמצון.
תגובת חומצה-בסיס של אפינפרין:
קבוצות ההידרוקסיל והאמינים של אפינפרין הן גם חומציות ובסיסיות, והן יכולות לייצר תגובות חומצה-בסיס מורכבות בערכי pH שונים. כאשר ערך ה-pH נמוך מערך ה-pKa של התרכובת (3.5 ו-9.0), אזי, קבוצת ההידרוקסיל תהיה פרוטונית, וכתוצאה מכך חומצת לואיס חזקה EpiH^ פלוס; לעומת זאת, כאשר ערך ה-pH גבוה מה-pKa, קבוצת האמינים תטופל, Epi^- מניב בסיס לואיס חזק. למשחק הגומלין הזה של תכונות חומציות ו-pH יש השפעה משמעותית על היעילות ותופעות הלוואי של אפינפרין ביישומים רפואיים.
תגובת גיזוז חנקן של אפינפרין:
קבוצת האמינים באפינפרין יכולה גם לעבור תגובת חנקן כאשר היא נחשפת לריאגנטים כימיים מסוימים בשל תכונות חיזור. לדוגמה, כאשר אפינפרין בא במגע עם חנקתי כספית, הוא מייצר תגובה כימית כחולה כהה:
Epi plus Hg(NO3)2→ HgO2N-Epi פלוס 2HNO3
האמור לעיל הם מספר סוגים אופייניים של תגובות כימיות לאפינפרין, וכל חלק בו ממלא תפקידים שונים בתגובה. למאפיינים ולמאפיינים של תגובות כימיות יש השפעה חשובה על ההשפעות הפרמקולוגיות והיישומים הרפואיים של אפינפרין, וכן מספקות הדרכה ורעיונות לכימאים ולפרמקולוגים לפיתוח תרופות טובות יותר.