האם אטוסיבאן הוא אנטגוניסט לאוקסיטוצין?

מבוא

עבודה מוקדמת היא מצב המתואר על ידי נסיגות רחם סטנדרטיות ושינויים בצוואר הרחם לפני 37 שבועות של הריון.אטוסבן היא תרופה המשמשת לטיפול בעבודה מוקדמת. כמומחה לנושאים טוקוליטיים, Atosiban עוזר בדחיית תנועה מוקדמת על ידי הגבלת השפעות החנק ברחם, וכתוצאה מכך מאפשר לילד הזדמנות נוספת לעשות ומפחית את ההימור על המורכבויות הקשורות ללידה בעייתית. השאלה העיקרית היא האם אטוסיבאן הוא אוקסיטוצין רע או לא. בפוסט זה בבלוג נחקור את הקשר בין אטוסיבאן לאוקסיטוצין, מנגנון הפעולה שלו ותפקידו בניהול לידה מוקדמת.

במה שונה מנגנון הפעולה של אטוסיבאן משאר החומרים הטוקוליטיים?

אטוסיבאן נבדל מתרופות אחרות כמו חוסמי תעלות סידן, מגנזיום סולפט ואגוניסטים לקולטנים בטא-אדרנרגיים מכיוון שיש לו מקום עם קבוצת התרופות הנקראת הרעים לקולטן אוקסיטוצין. בעוד שתרופות אחרות אלו מפחיתות את התכווצויות הרחם באמצעות מגוון מנגנונים, אטוסיבן מכוון ספציפית לקולטן האוקסיטוצין כדי לחסום את פעולת האוקסיטוצין על הרחם.

אגוניסטים לקולטנים בטא-אדרנרגיים, למשל, ריטודרין וטרבוטלין, פועלים על ידי הפעלת קולטני בטא-2 ברחם, ומעוררים התרופפות של השרירור (השכבה המוצקה של הרחם). בכל מקרה, המומחים האלה משפיעים גם על קולטני בטא בחלקים שונים של הגוף, ומשיגים השפעות עזר כמו טכיקרדיה אימהית, דפיקות לב ושייקים. תאי שריר חלק ברחם מתכווצים פחות עם ניפדיפין וחוסמי תעלות סידן אחרים. נהוג לחשוב שמגנזיום סולפט, חומר טוקוליטי נוסף, מתחרה עם סידן על כניסה לתאי שריר חלק כדי להפחית את התכווצות הרחם.

אטוסיבאן, לעומת זאת, עובד בצורה מדויקת יותר. מדובר באדם רע חתוך של קולטן האוקסיטוצין, מה שמרמז שהוא נקשר לקולטן ומונע מאוקסיטוצין להחיל את ההשלכות שלו על הרחם. Atosiban מפחית ביעילות את התכווצויות הרחם מבלי להשפיע באופן משמעותי על מערכות איברים אחרות על ידי חסימה סלקטיבית של פעולת האוקסיטוצין.

גישה ייעודית זו מציעה כמה יתרונות על פני מומחים אחרים בטוקוליטי. ראשית, תופעות לוואי מערכתיות פחות סבירות עםאטוסבןכי זה משפיע רק על הרחם. שנית, צירים מוקדמים יכולים להיות מנוהלים בצורה מדויקת ויעילה יותר מכיוון שידוע שאוקסיטוצין ממלא תפקיד מכריע בהתחלת התכווצויות הרחם ותחזוקתן. לבסוף, המחשבה הספציפית על התנועה של אטוסיבאן יכולה להוסיף לפרופיל האבטחה הנהדר שלה, מכיוון שהיא מגבילה את הפוטנציאל להשפעות מחוץ למטרה ולתגובות לא נעימות.

מחקרים קליניים הוכיחו כי אטוסיבאן משפר את התוצאות של יילודים ומעכב לידות מוקדמות. ה-European Atosiban Investigation Gathering מצא כי Atosiban היה יעיל כמעט כמו אגוניסטים לקולטן בטא-אדרנרגי בדחיית הלידה למשך 48 שעות ו-7 ימים, אך שיעור ההשפעות המשניות הקרדיווסקולריות של האם היה נמוך משמעותית. ממצאים דומים התקבלו על ידי קבוצת המחקר העולמית של Atosiban versus Beta-agonists, אשר מצאה כי Atosiban היה יעיל בדיוק כמו בטא-אגוניסטים בעיכוב לידה וכי הוא הציע לאמהות רמת בטיחות גבוהה יותר.

לסיכום, Atosiban בולט מטוקוליטים אחרים בגלל מנגנון הפעולה שלו כאנטגוניסט לקולטן האוקסיטוצין. על ידי חסימה ספציפית של הפעילות של אוקסיטוצין על הרחם, Atosiban יכול באמת להפחית את התכווצויות הרחם ולדחות העברה מוקדמת, תוך הגבלת ההימור של השפעות מקריות בסיסיות ותגובות לא ידידותיות.אטוסבןמהווה אפשרות שימושית לניהול צירים מוקדמים בגלל הגישה הממוקדת, היעילות המוכחת ופרופיל הבטיחות המועדף שלה.

מה תפקידו של אוקסיטוצין בלידה מוקדמת, וכיצד מעכב אטוסיבאן את השפעותיו?

ההיפותלמוס עושה ובלוטת יותרת המוח האחורית משחררת את ההורמון אוקסיטוצין. הוא חיוני למספר תהליכים פיזיולוגיים, כולל התכווצויות המתרחשות ברחם במהלך הצירים, הנקה והקשר חברתי. בהתייחס לעבודה מוקדמת, אוקסיטוצין מקובל להיות מניע חיוני לפעולת הרחם, מה שמוסיף להתחלה ולתמיכה של לחיצות.

כמה שורות של ראיות תומכות בתפקיד של אוקסיטוצין בלידה מוקדמת. ראשית, לרחם יש הרבה קולטני אוקסיטוצין, במיוחד בשריר המיומטריום, שם הם עוזרים לווסת את התכווצות הרחם. שנית, הוכח כי רמות האוקסיטוצין עולות במהלך הלידה, הן בלידה והן בפגייה, מה שמעיד על כך שהוא מעורב בהתחלת התכווצויות ובהתפתחותן. שלישית, כאשר ניתן במהלך הליכי זירוז לידה או הגדלת התכווצות, אוקסיטוצין אקסוגני יכול לעורר את פעילות הרחם ולגרום ללידה.

התמקדות בקולטן לאוקסיטוצין הפכה למוקד מחקר עבור מתן צירים מוקדמים בגלל המשמעות של האוקסיטוצין בהנחיות לדחיסת רחם. בתור בחור רע לקולטן אוקסיטוצין, Atosiban מפחית את הישנות וחומרת דחיסות הרחם על ידי דיכוי ההשפעה של האוקסיטוצין על הרחם.

הרכיב שבאמצעותואטוסבןמרסן את ההשפעות של אוקסיטוצין הוא באמצעות איום רציני. לאטוזיבן יש זיקה גבוהה לקולטן האוקסיטוצין, המונעת מאוקסיטוצין להיקשר לקולטן ולהפעיל אותו. מחסום זה של סימון אוקסיטוצין גורם לירידה ברמות הסידן התוך תאי, אשר חשוב לדחיסת שריר חלק ברחם. על ידי הפחתת הצפה של סידן וריסון מנגנון ההתכווצות, אטוסיבן מקדם בהצלחה את שחרור הרחם ואת השלווה.

אטוסיבאן יעיל רק נגד קולטן האוקסיטוצין, ויש לו זיקה מועטה לקולטנים אחרים כמו קולטן וזופרסין V1a. סלקטיביות זו משמעותית, מכיוון שהיא מפחיתה את הפוטנציאל להשפעות מחוץ למטרה ולתגובות אנטגוניסטיות. סוכנים טוקוליטיים, לעומת זאת, הם אגוניסטים לקולטן בטא אדרנרגי, בעלי מגוון רחב יותר של פעילות ויכולת להשפיע על מערכות איברים מרובות. כתוצאה מכך, סביר יותר שהם יגרמו לתופעות לוואי.

הערכות קליניות הראו את הספיקות של Atosiban בהשפעות מתסכלות של הידוק הרחם המונע על ידי אוקסיטוצין ודחיית הובלה מוקדמת. רומרו ושות'. המחקר של נערות פגיות, הוכח שאטוסיבן הפחית לחלוטין את פעולת הרחם ועיכוב הריון בניגוד לטיפול מזויף. באופן דומה, האירופאיאטוסבןבדיקה ב-Get-together מצאה שאטוסיבן בעצם היה חזק למדי כמו אגוניסטים לקולטן בטא-אדרנרגי בדחיית תנועה, עם אירוע נמוך יותר של השפעות אופציונליות אימהיות.

ניתן לנהל צירים מוקדמים עם Atosiban מכיוון שהוא יכול לחסום באופן סלקטיבי את פעולת האוקסיטוצין על הרחם, להפחית את ההתכווצות ולעודד שקט. על ידי מיקוד לקולטן האוקסיטוצין, Atosiban יכול למעשה לעכב לידה מוקדמת, לשפר את התוצאות של יילודים ולהפחית את הסבירות לתופעות לוואי מערכתיות ותגובות שליליות.

האם ישנם אנטגוניסטים אחרים של אוקסיטוצין המשמשים לטיפול בלידה מוקדמת?

בעוד שאטוסיבאן הוא היריב האוקסיטוצין הנחשב והמעורב ביותר מבחינה קלינית למתן עבודה מוקדמת, ישנן תערובות שונות שנבדקו על יכולתן לעכב את פעילות האוקסיטוצין ודחיית העברת הפגים. Barusiban, retosiban ו-epelsiban הם רק כמה דוגמאות.

Barusiban נחקר על תכונותיו הטקוליטיות. זהו אנטגוניסט סלקטיבי של קולטן האוקסיטוצין. בארוסיבן, כמו אטוזיבן, מתחרה באטוסיבאן כדי להיקשר לקולטן האוקסיטוצין, ומונע מאוקסיטוצין לפעול על הרחם. במחקרים פרה-קליניים הוכח כי Barusiban מעכב ביעילות התכווצויות רחם הנגרמות על ידי אוקסיטוצין הן ברקמת שריר השריר האנושי והן במודלים של בעלי חיים. במחקר אקראי ומבוקר פלצבו נמצא כי Barusiban מפחית משמעותית את פעילות הרחם ומאריך הריון בנשים שהיו בסיכון לצירים מוקדמים.

רטוזיבן הוא יריב אחד נוסף של קולטן אוקסיטוצין שנחקר לצורך מתן עבודה מוקדמת. יש לו זמן מחצית חיים ארוך יותר והוא חזק יותר מאטוסיבאן, למרות היותו דומה לו מבחינה מבנית. רטוזיבן הוכיח פרופיל בטיחות חיובי ועיכוב חזק של התכווצויות רחם הנגרמות על ידי אוקסיטוצין במחקרים פרה-קליניים. שלב 2 קליני מקדים העריך את הכדאיות והביטחון של רטוזיבן אצל נשים עם עבודה מוקדמת ומצא שהוא הפחית באופן מהותי את תנועת הרחם ודחה את ההובלה בניגוד לטיפול מזויף.

Epelsiban הוא בחור רע קולטן לא פפטיד לאוקסיטוצין שנקרא על יכולתו לדכא עבודה מוקדמת. לא דומה לאטוסבןואנשים רעים אחרים המבוססים על פפטידים, אפלסיבן הוא דינמי בעל פה ובעל טווח פעילות ממושך יותר. הוכח כי Epelsiban מעכב את הלידה ומפחית את התכווצויות הרחם מבלי לגרום לתופעות לוואי משמעותיות במודלים של בעלי חיים. עם זאת, קיים חוסר בנתונים קליניים על היעילות והבטיחות של אפלסיבין בבני אדם, ויש צורך במחקר נוסף כדי לקבוע את הפוטנציאל שלו כסוכן טוקוליטי.

בנוסף לנוגדי האוקסיטוצין הספציפיים הללו, פותחו תרכובות חדשות המכוונות לקולטן האוקסיטוצין במטרה לשלוט בלידה מוקדמת. אלה משלבים את שני האטומים הפפטידים והלא-פפטידיים, גם כמאפננים אלוסטריים שיכולים להתאים את פעולת הקולטן לאוקסיטוצין. למרות העובדה שרבות מהתרכובות הללו עדיין בחיתוליהן, הן מייצגות דרכים מבטיחות למחקר ויישום קליני עתידיים.

חשוב לשים לב שבעוד שרעים באוקסיטוצין הראו ערבות בניהול עבודה מוקדמת, השימוש בהם אינו חף ממגבלות. כמו מומחי טוקוליטי אחרים, רעים באוקסיטוצין אינם משכנעים במסגרת המחשבה הזו של עבודה מוקדמת וייתכן שהגבילו את הכדאיות בטווח ראייתם של גורמי הימור ספציפיים, כמו מחלות או חוסר צפוי שליה. בנוסף, יש צורך בחקירה נוספת לגבי הבטיחות והתוצאות ההתפתחותיות לטווח ארוך של תינוקות שנחשפו לנוגדי אוקסיטוצין בעודם ברחם.

בסך הכל, תוך כדיאטוסבןנשאר היריב הנבדק ביותר והמעורב בדרך כלל באוקסיטוצין במתן עבודה מוקדמת, ישנן תערובות שונות שמתפתחות המתמקדות בקולטן לאוקסיטוצין ומציגות אחריות כמומחים לטוקוליטי. Barusiban, retosiban ו-epelsiban הם רק כמה דוגמאות. ככל שהחקירה במרחב זה ממשיכה להתפתח, ניתן להאמין שטיפולים חדשים וברי קיימא יותר ייפתחו כדי למנוע לידה מוקדמת ולפתח תוצאות נוספות עבור שתי האמהות והתינוקות.

הפניות

1. Romero, R., Sibai, BM, Sanchez-Ramos, L., Valenzuela, GJ, Veille, JC, Tabor, B., ... & Creasy, GW (2000). אנטגוניסט לקולטן אוקסיטוצין (אטוזיבן) בטיפול בלידה מוקדמת: ניסוי אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו עם הצלה טוקוליטית. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 182(5), 1173-1183.

2. קבוצת המחקר העולמית של אטוסיבאן לעומת בטא-אגוניסטים. (2001). יעילות ובטיחות של אנטגוניסט האוקסיטוצין אטוזיבן לעומת אגוניסטים בטא אדרנרגיים בטיפול בלידה מוקדמת. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology, 108(2), 133-142.

3. Reinheimer, TM, Bee, WH, Resendez, JC, Meyer, JK, Haluska, GJ, & Chellman, GJ (2005). Barusiban, אנטגוניסט חדש לאוקסיטוצין בעל עוצמה גבוהה וארוכת טווח: השוואה פרמקוקינטית ופרמקודינמית עם אטוזיבן במודל של קוף cynomolgus של צירים מוקדמים. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 90(4), 2275-2281.

4. Thornton, S., Goodwin, TM, Greisen, G., Hedegaard, M., & Arce, JC (2009). ההשפעה של Barusiban, אנטגוניסט סלקטיבי של אוקסיטוצין, בלידה מוקדמת מאוימת בגיל הריון מאוחר: ניסוי אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 200(6), 627-e1.

5. Pohl, O., Perks, P., Duckworth, S., Bergqvist, H., Goodwin, TM, Thornton, S., ... & Ingemarsson, I. (2015). Retosiban (GSK221149), אנטגוניסט סלקטיבי לאוקסיטוצין, לטיפול בלידה מוקדמת ספונטנית: ניסוי אקראי מבוקר אדפטיבי פרמקוקינטי/פרמקודינמי להערכת בטיחות ויעילות בנשים הרות. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 212(1), S129.

6. Pohl, O., Chollet, A., Kim, SH, Riaposova, L., Spezia, F., Gervais, F., ... & Spence, S. (2018). מודל פרמקוקינטי ופרמקודינמי של אפלסיבין והמטבוליט הפעיל שלו בזכרים ונקבות בריאים. Clinical Pharmacokinetics, 57(11), 1435-1447.

7. Kim, SH, Bennett, PR, & Terzidou, V. (2017). התקדמות בטיפול בלידה מוקדמת: נוגדי אוקסיטוצין. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology, 29(2), 119-126.

8. Flenady, V., Reinebrant, HE, Liley, HG, Tambimuttu, EG, & Papatsonis, DN (2014). אנטגוניסטים לקולטני אוקסיטוצין לעיכוב לידה מוקדמת. Cochrane Database of Systematic Reviews, (6).

9. Papatsonis, D., Flenady, V., Cole, S., & Liley, H. (2005). אנטגוניסטים לקולטני אוקסיטוצין לעיכוב לידה מוקדמת. Cochrane Database of Systematic Reviews, (3).

10. Kim, SH, MacIntyre, DA, Firtha da Silva, AC, Blanks, AM, Lee, YS, Thornton, S., ... & Terzidou, V. (2015). אוקסיטוצין מפעיל מסלולים דלקתיים בתיווך NF-κB ברקמות הריון אנושיות. אנדוקרינולוגיה מולקולרית ותאית, 403, 64-77.