מבוא
אנטגוניסטים להורמון GLP-1, כגוןלירגלוטיד ו-semaglutide, הם סוג של תרופות המטפלות בעלייה במשקל מסוג 2 ובסוכרת. שתי התרופות הללו אינן זהות, למרות שיש להן שיטות דומות לתפעול ולשימושים רפואיים. פוסט זה בבלוג מנתח את האיכויות הרפואיות, התוצאות הקליניות והשימושים הפוטנציאליים של semaglutide ו-ligligglutide לוויסות משקל. כמו כן, ייבדקו ההבחנות העיקריות בין שתי התרופות.
מה ההבדלים בין Liraglutide ו-Semaglutide מבחינת התכונות הפרמקולוגיות שלהם?
החיקויים של ההורמון GLP-1, הנפלטים על ידי מערכת העיכול בתגובה לצריכה תזונתית, הם ליגנדולוזה וסמגלוטיד. סוכר בדם, רעב ומשקל הגוף מושפעים באופן חיוני מ-GLP-1. בשל יכולתם להיצמד ולהפעיל יעדי GLP-1 באזורים שונים בגוף, ליגנדולוזה וסמגלוטיד מחקים שניהם את הפעולות של GLP-1.
למרות שלסמגלוטיד וליליגלוטיד יש מנגנוני פעולה דומים, הם שונים על אלמנטים פרמקולוגיים רבים. שתי התרופות נבדלות בעיקר בגלל מבני המולקולות שלהן. זמן מחצית חיים ארוך יותר וזיקה גדולה יותר למטרות GLP-1 מתאפשרות על ידי ההרכב המולקולרי המעט שונה של semaglutide מזה של ligliglutide.
משך הזמן הדרוש לאורגניזם כדי לחסל מחצית מכמות מוגדרת ידוע כזמן מחצית החיים של התרופה.לירגלוטידניתן לתת פעם ביום בגלל זמן מחצית החיים שלו של כ-13 שעות. לעומת זאת, ל-Semaglutide יש זמן מחצית חיים ארוך בהרבה של כ-7 ימים, המאפשר מתן פעם שבועית. השינויים הכימיים של Semaglutide מעניקים לו תוחלת חיים ארוכה יותר על ידי העלאת רגישותו לפעילות הגוף המפרק אותו.
זמן מחצית החיים הממושך של Semaglutide מספק מערך של תוצאות חיוביות עתידיות. ראשית, היא מאפשרת מינון פחות תכוף, מה שעשוי לשפר את הדבקות ונוחות המטופל. שנית, תדירות גבוהה יותר ויתרונות טיפוליים מתמשכים, כגון שיפור בקרת הגלוקוז וירידה במשקל, יכולים לנבוע מגירוי מתמשך של חיישני GLP-1 לאורך השבוע.
היעילות של Liraglutide ו-Semaglutide היא הבדל משמעותי נוסף. בהשוואה לליגנדולגליד, לסמגלוטיד דווח כי יש זיקה גבוהה יותר לקולטני GLP-1, מה שמוביל לאינטראקציה בטוחה יותר ולאות הפעלה חזק. עוצמה מוגברת זו עשויה לתרגם ליעילות טיפולית רבה יותר במינונים נמוכים יותר.
מבחינת מסלול הניהול שלהם, Liraglutide ניתנת בדרך כלל כזריקה תת עורית פעם יומית באמצעות מכשיר עט מלא מראש. Semaglutide, לעומת זאת, זמין בשתי פורמולציות: זריקה תת עורית פעם שבועית (Ozempic) וטבליה פומית (Rybelsus). הפורמולה הפומית של Semaglutide משתמשת במשפר ספיגה ייחודי המאפשר לתרופה להיספג בקיבה, מה שהופך אותה לאגוניסט קולטן GLP-1 הראשון שניתנה דרך הפה.
הזמינות של פורמולציה פומית של Semaglutide עשויה להיות יתרון במיוחד עבור מטופלים שנרתעים מזריקות או שמתקשים לדבוק במשטר הזרקות יומי. עם זאת, חשוב לציין שלפורמולציה הפומית של Semaglutide יש זמינות ביולוגית נמוכה יותר בהשוואה לצורת ההזרקה, כלומר עשוי להידרש מינון גבוה יותר כדי להשיג השפעות טיפוליות דומות.
לסיכום, תוך כדילירגלוטידו-Semaglutide חולקים את אותו מנגנון פעולה בסיסי כמו אגוניסטים לקולטן GLP-1, יש להם תכונות פרמקולוגיות מובהקות שמבדילות ביניהם. ל-Semaglutide יש זמן מחצית חיים ארוך יותר, עוצמה גבוהה יותר, והוא זמין גם בתכשירים להזרקה וגם בפורמולות דרך הפה, ואילו ל-Liraglutide יש זמן מחצית חיים קצר יותר והוא זמין רק בהזרקה יומית. להבדלים אלו עשויות להיות השלכות על יעילותם הטיפולית, דבקות המטופל והתוצאות הקליניות.
כיצד משתווים התוצאות הקליניות של Liraglutide ו-Semaglutide בטיפול בסוכרת מסוג 2?
לטיפול בסוכרת מסוג 2, הן ליגנדיב והן סמגלוטיד נחקרו בהרחבה במחקרים קליניים. בעוד ששתי התרופות הראו רווחים משמעותיים בשליטה על רמת הגלוקוז בדם והשפעות אחרות הקשורות לסוכרת, ישנם גם שינויים משמעותיים בביצועים בפועל.
חיסול ב-HbA1c, או רמות גלוקוז ממוצעות בחודשיים עד שלושה לפני כן, היא העדות העיקרית לטיפול מוצלח בסוכרת. ירידה ב-HbA1c, המשקפת את רמות הסוכר הממוצעות בדם במהלך החודשיים-שלושה האחרונים, היא אחד המדדים החשובים ביותר לטיפול באינסולין. בפרט, לאחר 30 שבועות של טיפול תרופתי, Semaglutide הפחית באופן דרסטי את HbA1c (-1.7% לעומת -1.0%) בחקירת SUSTAIN 10, שפשוט עמדה בניגוד לפעם בשבוע Semaglutide עם Liraglutide פעם ביום.
במחקר SUSTAIN 7, Semaglutide הראה שיעורי HbA1c גבוהים יותר הן ברמות 0.5 מ"ג והן ברמות של 1.0 מ"ג כאשר נשקלו מול אגוניסט אחר לקולטן GLP-1, Dulaglutide, שנבלע פעם בשבוע. בהתבסס על הישגים אלו, Semaglutide עשוי להיות אגוניסט ערוץ GLP-1 יעיל יותר מאשר ליגנדופלטין לטיפול בגלוקוז באנשים עם סוכרת מסוג 2.
Semaglutide הראה תוצאות מדהימות בכל הנוגע להשיל קילוגרמים והשפעתה על HbA1c. סוכרת מסוג 2 קשורה בעיקר להשמנה, והורדה במשקל עשויה לשפר מאוד את הטיפול בסוכרת ולהקטין את האפשרות לתופעות המשך. בהשוואה ללירגלוטידוחומרים סוכרתיים אחרים, Semaglutide הוביל ללא הרף לירידה גדולה יותר במשקל במהלך מחקרים קליניים.
במחקר SUSTAIN 8, למשל, אנשים שנוטלו Semaglutide פעם שבועי המתנגדים ל-Canagliflozin פעם ביום (מעכב SGLT-2) ירדו בחציון של 5.3 ק"ג עם Semaglutide ו-4.2 ק"ג עם Canagliflozin לאחר 52 שבועות של תחזוקה. במקביל לכך, לאחר 56 שבועות, בדיקת SUSTAIN 3 התאימה בין Semaglutide פעם שבועית לבין Exenatide פעם ביום (אגוניסט נוסף לקולטן GLP-1), ולאחר 56 שבועות, Semaglutide גרם לירידה ממוצעת במשקל של 5.6 ק"ג. , בעוד Exenatide עשה זאת ב-1.9 ק"ג.
זמן מחצית החיים הארוך יותר של Semaglutide והעוצמה הגבוהה יותר, המובילים לגירוי מתמשך יותר של קולטני GLP-1 וריסון טוב יותר של התיאבון, עשויים להיות הסיבה לתוצאות ההרזיה המשונות שלו. לפיכך, ירידה במשקל עשויה להיות קלה על ידי ירידה בצריכת הקלוריות ועלייה במאמץ האנרגטי.
נראה כי ל-Semaglutide יש היבטים חיוביים קרדיווסקולריים פוטנציאליים עבור אנשים עם סוכרת מסוג 2, כמו גם השפעה על שליטה ברמת הסוכר בדם וירידה במשקל. מאחר שאי ספיקת לב היא הגורם הגדול ביותר לתמותה ולתחלואה בדמוגרפיה זו, אחת המטרות העיקריות של הטיפול בסוכרת היא להוריד את הסבירות לפתח אותה. בניסוי SUSTAIN 6, Semaglutide פעם שבועי הפחית משמעותית את הסיכון לאירועים קרדיווסקולריים חמורים (MACE), כולל מוות קרדיווסקולרי, אוטם שריר הלב לא קטלני ושבץ לא קטלני, בהשוואה לפלסבו.
בעוד שלירגלוטיד הראה גם יתרונות קרדיווסקולריים בניסוי LEADER, גודל הפחתת הסיכון היה נמוך במקצת בהשוואה ל-Semaglutide ב-SUSTAIN 6. בכל זאת ראוי לציין שאוכלוסיית המטופלים וטכניקות המחקר של מחקרים אלה השתנו, מה שהפך את ההשוואות הפשוטות למאתגרות.
לסיכום, בעוד שגם Liraglutide וגם Semaglutide הם טיפולים יעילים לסוכרת מסוג 2, Semaglutide הוכיחה באופן עקבי תוצאות קליניות מעולות במונחים של הפחתת HbA1c, ירידה במשקל והפחתת סיכון קרדיווסקולרי. ממצאים אלו מצביעים על כך ש-Semaglutide עשויה להיות אופציה חזקה ויעילה יותר עבור חולים עם סוכרת מסוג 2, במיוחד אלה שזקוקים לשליטה גליקמית חזקה יותר וניהול משקל.
האם ניתן להשתמש ב-Liraglutide ו-Semaglutide לסירוגין לניהול משקל?
טיפול בהשמנת יתר ובאנשים הסובלים מעודף משקל עם מחלות נלוות הקשורות למשקל, כגון סוכרת סוג 2, יתר לחץ דם או דיסליפידמיה, אושר הן לליגנדיפווויד והן לסמגלוטיד. אין להשתמש בתרופות אלו באופן קולקטיבי, ויש להתייחס למומחיות הקלינית ולמרכיבים מסוימים של הלקוח תוך שימוש בהן כדי לווסת השמנת יתר.
Liraglutide, תחת שם המותג Saxenda, היה אגוניסט הקולטן GLP{{0}} הראשון שקיבל את אישור ה-FDA לניהול משקל כרוני בשנת 2014. האישור התבסס על תוצאות תוכנית הניסויים הקליניים SCALE, שהדגימה ירידה משמעותית במשקל ושיפורים בגורמי סיכון קרדיומטבוליים עם Liraglutide 3.0 מ"ג מדי יום בהשוואה לפלסבו.
בניסוי SCALE Obesity and Prediabetes, אנשים עם השמנת יתר או עודף משקל שקיבלו Liraglutide 3.0 מ"ג מדי יום השיגו ירידה במשקל ממוצעת של 8.0% בהשוואה ל-2.6% עם פלצבו לאחר 56 שבועות של טיפול . יותר אנשים בקבוצת ה-Liraglutide מאשר בקבוצת הפלצבו הורידו משקל נוסף בכמות שהייתה משמעותית מבחינה רפואית - כלומר בין יותר מ- או שווה ל-5% ומעלה מ- או שווה ל-10%.
Semaglutide, תחת שם המותג Wegovy, אושר לאחרונה לניהול משקל כרוני בשנת 2021. האישור התבסס על תוכנית הניסויים הקליניים STEP, אשר העריכה את היעילות והבטיחות של Semaglutide 2.4 מ"ג פעם שבועית לירידה במשקל אצל אנשים עם השמנת יתר. או עודף משקל.
בניסוי STEP 1, אנשים עם השמנת יתר או עודף משקל שקיבלו Semaglutide 2.4 מ"ג פעם בשבוע השיגו ירידה במשקל ממוצעת של 14.9% בהשוואה ל-2.4% עם פלצבו לאחר 68 שבועות של טיפול. יתר על כן, %{8}} יוצא מן הכלל מהאנשים בקבוצת ה-Semaglutide השיגו ירידה של יותר מ-5% או שווה ל-5%, ו-69% השיגו ירידה גדולה או שווה ל-10% במשקל, בהשוואה ל-31% ו-12%, בהתאמה. , בקבוצת הפלצבו.
נראה ש-Semaglutide הוא העדפה טובה יותר לניהול משקל מאשר Liraglutide, המבוססת על התוצאות החריגות לירידה במשקל שנראו במשטר STEP. בשל עוצמתו הגדולה יותר, זמן מחצית חיים ארוך יותר והפעלה בלתי פוסקת יותר של קולטני GLP-1, הוכח כי סמגלוטיד יעיל יותר בבלימת רעב והגברת צריכת הקלוריות.
הבחירה בין semaglutide ו-ligandiide לוויסות המשקל צריכה, עם זאת, להיות מותאמת אישית לדרישות הפרט ולקחת בחשבון קבלה, תגובה קלינית ורצונות.לירגלוטידנלקח פעם ביום על ידי כמה בני אדם, בעוד ש-Semaglutide מסופק פעם בשבוע ללקוחות שונים אחרים. בנוסף, חלק מהחולים עלולים לחוות יותר תופעות לוואי במערכת העיכול, כגון בחילות והקאות, עם תרופה אחת בהשוואה לאחרת.
יתרה מכך, הבטיחות והיעילות ארוכת הטווח של Semaglutide לניהול משקל עדיין נמצאות בשלבי ביסוס, שכן ניסויי STEP היו קצרים יותר בהשוואה לניסויי SCALE עם Liraglutide. מחקרים מתמשכים ועדויות מהעולם האמיתי יספקו תובנות נוספות לגבי היעילות והבטיחות ההשוואתית של תרופות אלו לירידה במשקל.
כמו כן, ראוי לציין כי יש להשתמש גם ב-Liraglutide וגם ב-Semaglutide כתוספת לתזונה מופחתת קלוריות ופעילות גופנית מוגברת לירידה ותחזוקה מיטבית במשקל. תרופות אלו אינן נועדו להחליף שינויים באורח החיים אלא להשלים אותם על ידי מיקוד למנגנונים הפיזיולוגיים הבסיסיים התורמים להשמנה.
לסיכום, תוך כדילירגלוטידו-Semaglutide שניהם הוכיחו השפעות משמעותיות על ירידה במשקל בניסויים קליניים, הם לא בהכרח ניתנים להחלפה לניהול משקל. Semaglutide הראה תוצאות ירידה במשקל מעולות בהשוואה ל-Liraglutide, אך הבחירה בין תרופות אלו צריכה להיות מונחית על ידי גורמים בודדים של המטופל, כגון העדפות, סבילות ותגובה קלינית. ספקי שירותי בריאות צריכים לעסוק בקבלת החלטות משותפת עם המטופלים כדי לקבוע את הגישה הפרמקולוגית המתאימה ביותר לניהול משקל, בשילוב עם שינויים באורח החיים.
הפניות
1. Davies, MJ, Aronne, LJ, Caterson, ID, Thomsen, AB, Jacobsen, PB, & Marso, SP (2018). Liraglutide ותוצאות קרדיווסקולריות במבוגרים עם עודף משקל או השמנת יתר: ניתוח פוסט הוק ממחקרים אקראיים מבוקרים SCALE. סוכרת, השמנת יתר ומטבוליזם, 20(3), 734-739.
2. דרוקר, DJ, & Nauck, MA (2006). מערכת האינקרטינים: אגוניסטים לקולטן של פפטיד-1 דמויי גלוקגון ומעכבי דיפפטידיל פפטידאז-4 בסוכרת מסוג 2. The Lancet, 368(9548), 1696-1705.
3. Frías, JP, Auerbach, P., Bajaj, HS, Jiang, L., Adetunji, OR, Alarcón, JC, ... & Lingvay, I. (2021). יעילות ובטיחות של semaglutide 2.0 מ"ג פעם שבועי לעומת 1.0 מ"ג בחולים עם סוכרת מסוג 2 (SUSTAIN FORTE): ניסוי כפול סמיות, אקראי, שלב 3B. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 9(9), 563-574.
4. Knudsen, LB, & Lau, J. (2019). הגילוי והפיתוח של לירגלוטיד וסמגלוטיד. Frontiers in Endocrinology, 10, 155.
5. Marso, SP, Bain, SC, Consoli, A., Eliaschewitz, FG, Jódar, E., Leiter, LA, ... & Vilsbøll, T. (2016). תוצאות סמגלוטייד וקרדיווסקולריות בחולים עם סוכרת מסוג 2. New England Journal of Medicine, 375(19), 1834-1844.
6. Nauck, MA, Quast, DR, Wefers, J., & Meier, JJ (2021). אגוניסטים לקולטן GLP-1 בטיפול בסוכרת מסוג 2 - עדכניים. מטבוליזם מולקולרי, 46, 101102.
7. O'Neil, PM, Birkenfeld, AL, McGowan, B., Mosenzon, O., Pedersen, SD, Wharton, S., ... & Zeuthen, N. (2018). יעילות ובטיחות של semaglutide בהשוואה ל-liraglutide ופלצבו לירידה במשקל בחולים עם השמנת יתר: ניסוי אקראי, כפול סמיות, פלצבו מבוקר פעיל, בטווח מינון, שלב 2. The Lancet, 392(10148), 637-649.
8. Pi-Sunyer, X., Astrup, A., Fujioka, K., Greenway, F., Halpern, A., Krempf, M., ... & Wilding, JP (2015) . ניסוי אקראי ומבוקר של 3.0 מ"ג של לירגלוטיד בניהול משקל. New England Journal of Medicine, 373(1), 11-22.
9. Pratley, R., Amod, A., Hoff, ST, Kadowaki, T., Lingvay, I., Nauck, M., ... & PIONEER 4 Investigators. (2019). Semaglutide דרך הפה לעומת לירגלוטיד תת עורי ופלסבו בסוכרת מסוג 2 (PIONEER 4): ניסוי אקראי, כפול סמיות, שלב 3a. The Lancet, 394(10192), 39-50.
10. Wilding, JP, Batterham, RL, Calanna, S., Davies, M., Van Gaal, LF, Lingvay, I., ... & Step 1 Study Group. (2021). Semaglutide פעם שבועי במבוגרים עם עודף משקל או השמנת יתר. New England Journal of Medicine, 384(11), 989-1002.