מחקר על מטבוליזם של כולסטרול ויסות מקרופאג נגד גידולים

מה זה כולסטרול

כולסטרולהוא חומר שומני, או דמוי שומן, שנמצא בדם ובכל תאי הגוף. הוא ממלא תפקיד מכריע בתפקודים ביולוגיים שונים, לרבות ייצור הורמונים, יצירת קרומי תאים וסינתזה של ויטמין D. עם זאת, כמויות מוגזמות של כולסטרול בדם עלולות להזיק, מכיוון שהוא עלול להצטבר בעורקים ולהגביר את הסיכון למחלות לב.

כולסטרול BLOOM Tech מטוהר בקפידה כדי להבטיח את רמות הטוהר הגבוהות ביותר, מה שהופך אותו למתאים למגוון רחב של יישומים, כולל שימושים פרמצבטיים, תזונתיים ומחקריים.

כולסטרול הוא בעיקר משני סוגים: כולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL), הידוע גם ככולסטרול "רע", וכולסטרול בצפיפות גבוהה (HDL), המכונה לעתים קרובות כולסטרול "טוב". כולסטרול LDL אחראי להפקדת כולסטרול בעורקים, בעוד כולסטרול HDL מסייע בהסרתו ובכך מפחית את הסיכון לטרשת עורקים.

שמירה על רמות כולסטרול בריאות חשובה לבריאות הכללית. ניתן להשיג זאת באמצעות תזונה מאוזנת, פעילות גופנית סדירה, ובמקרים מסוימים, תרופות שנקבעו על ידי איש מקצוע בתחום הבריאות. תזונה דלה בשומנים רוויים וכולסטרול, ועשירה בפירות, ירקות, דגנים מלאים וחלבון רזה יכולה לסייע בהורדת רמות כולסטרול LDL. בנוסף, פעילות גופנית סדירה יכולה לעזור להעלות את רמות הכולסטרול HDL ולשפר את בריאות הלב וכלי הדם.

המשמעות הפיזיולוגית של כולסטרול

כולסטרול ממלא תפקיד מרכזי בתהליכים פיזיולוגיים רבים בגוף האדם. זהו מרכיב חיוני של ממברנות התא, המספק יציבות מבנית ושלמות לתאים. הממברנות של כל תאי בעלי החיים מכילות כולסטרול, המסייע בשמירה על נזילות וחדירותם, ומאפשר לחומרים חיוניים לעבור דרכם תוך שמירה על מזיקים.

יתרה מכך, הכולסטרול משמש כמבשר לסינתזה של הורמונים שונים, כולל הורמוני מין כמו טסטוסטרון ואסטרוגן, וכן הורמוני יותרת הכליה כמו קורטיזול. הוא חיוני גם לייצור ויטמין D בעור בעת חשיפה לאור השמש.

כולסטרול גם משחק תפקיד בחילוף החומרים של שומנים, מסייע לעיכול וספיגה של שומנים בתזונה. הוא מעורב ביצירת חומצות מרה, המסייעות בתחליב שומנים במעי הדק, ומאפשרות את פירוקם וספיגתם לזרם הדם.

מחקר חושף מנגנון חדש של חילוף החומרים של כולסטרול המסדיר מקרופאגים אנטי גידולים

ב-19 באפריל, קבוצת המחקר של וואנג הונגיאן במרכז למצוינות במדעי התא המולקולרי, האקדמיה הסינית למדעים, בשיתוף אוניברסיטת שנגחאי, אוניברסיטת פודן ואוניברסיטת שנגחאי ג'יאאו טונג, פרסמה מאמר מקוון בשם 25-הידרוקסיכולסטרול מווסת את הליזוזום הפעלת AMP קינאז ומטבוליזם בחסינות. מאמר מחקר על תכנות מחדש לחינוך מקרופאגים מדכאים חיסוניים. מחקר זה גילה את האנזים המרכזי של חילוף החומרים של כולסטרול CH25H ומטבוליט 25-HC המעכבים הפעלת מקרופאגים דלקתיים, מספקים מטרה מטבולית חדשה לאימונותרפיה בגידול המכוונת למקרופאגים, ומציעה שיטה לתכנות מחדש של חילוף החומרים של כולסטרול כדי לווסת חסינות מולדת. השיג תובנות חדשות.

בתגובה לזיהום מיקרוביאלי פתוגני, מקרופאגים יכולים להפריש ציטוקינים פרו-דלקתיים ואינטרפרונים כדי לחסל פתוגנים. הם יכולים להגיב לגירוי של המיקרו-סביבה של הגידול או הציטוקין IL-4/IL-13 ולבטא ציטוקינים אנטי דלקתיים וארגינאז (Arg1) כדי לצרוך ארגינין במיקרו-סביבה ולחסום שגשוג תאי T וגידולים פונקציות הרג. מטבוליטים של כולסטרול הם מרכיבים חשובים של ממברנות התא וממברנות האברונים ויכולים לווסת את התפשטות התאים, הגירה, דלקות ותפקודים אחרים, בעוד שהפרעות כולסטרול קשורות למגוון מחלות. מוקדם יותר, מחקרים מצאו שהצטברות של 7-דהידרוכולסטרול יכולה לקדם את הייצור של אינטרפרון מסוג I, המנוגד לתפקוד של אינטרפרון מעכב כולסטרול. כולסטרול מחומצן לייצור 25-הידרוקסיכולסטרול (25-HC); בתורו, 25-HC מתחמצן לייצור 7a,25-הידרוקסיכולסטרול. 25-HC ו-7a,25-הידרוקסיכולסטרול מוגברים בדם ההיקפי של חולים עם המחלה האוטואימונית מערכתית לופוס אריתמטוזוס (SLE). 7a,25-הידרוקסיכולסטרול מפחית את הופעת SLE על ידי קשירה והפעלה של הקולטן המזוהה עם חלבון G EBI2 על פני השטח של מקרופאגים, תוך עיכוב ביטוי של כימוקינים וגורמים דלקתיים שונים. עם זאת, עדיין לא ברור כיצד חילוף החומרים של כולסטרול מווסת את התפקודים המדכאים את מערכת החיסון ואת המנגנונים המולקולריים של מקרופאגים הקשורים לגידול (TAM).

הצוות השתמש בשלושה סוגים של מקרופאגים מדכאים חיסוני, כלומר מקרופאגים M2 מגורים על ידי ציטוקינים IL-4 ו-IL-13, מקרופאגים שהודגרו במדיום מותנה של קו תאי סרטן הכבד Hepa1-6 וגידול מוצק רקמות. ה-TAMs הממוינים נבדקו לאיתור רמות הביטוי של אנזימי חילוף החומרים של כולסטרול, ונמצא שכולסטרול 25-הידרוקסילאז (CH25H) הושרה לביטוי גבוה. מחקרים קודמים אישרו שזיהום מקדם את הביטוי הגבוה של CH25H ומחמצן את הכולסטרול ל-25-HC, ובכך חוסם את הנגיף מלפלוש לתאי מארח באמצעות היתוך ממברנה. מחקר זה מצא רמות מוגברות של אוקסיסטרול 25-HC במקרופאגים M2, TAMs ורקמות הגידול. על ידי ניתוח נתונים שפורסמו, scRNA-seq מצא ש-CH25H בא לידי ביטוי גבוה ב- MARCO+TAMs או LYVE1+TAM במגוון רקמות גידול מוצק, והוא נמצא בקורלציה שלילית עם הפרוגנוזה של חולי גידול.

יתר על כן, מחקרים מצאו כי חומצת חלב במיקרו-סביבת הגידול יכולה לגרום ל-Ch25h והציטוקין IL-4/IL-13 מווסת את שעתוק Ch25h באמצעות גורם השעתוק STAT6. ה-25-HC המצטבר מצטבר בליזוזומים מקרופאגים ומתחרה עם הכולסטרול כדי להיקשר לחלבון האיתות הממוקם לליזוזום GPR155 כדי לעכב את הפעלת mTORC1. על ידי הגברת ההפעלה של AMPKa, גורם השעתוק STAT6 עובר זרחון בסרין 564 כדי לשפר את פעילות התעתיק של STAT6 ולקדם מקרופאגים לייצר יותר Arg1 וגורמים אנטי דלקתיים. במקרופאגים, ביטול של Ch25h יכול להפוך את התפקוד המדכא את החיסון של TAM ולחסום התפתחות של גידולים תת עוריים שונים, בליווי חדירת והפעלה משופרת של תאי T וביטוי גבוה של נקודת המחסום החיסונית PD-1 ברקמות הגידול. לכן, השילוב של נוגדנים חד שבטיים נגד PD1 יכול לשפר את ההשפעה האנטי-גידולית.

לסיכום, מיקוד של כולסטרול אוקסידאז CH25H מקדם את הפיכתם של "גידולים קרים" ל"גידולים חמים" ומשלב נקודות ביקורת חיסוניות כדי לשפר את היעילות של חסינות הגידול. הצוות הציע את הרעיון של איתור אוקסיסטרולים וכולסטרול בליזוזומים ואת האיזון ההדדי בין השניים כדי לווסת את גורל המקרופאגים. במקביל, הצוות הרחיב את הכולסטרול אוקסידאז CH25H והאוקסיסטרול 25-HC מתחום הזיהום לתחום האימונותרפיה של הגידול.