תפקידו של חילוף החומרים של כולסטרול בוויסות תגובות אנטי-גידול בתיווך מקרופאג

תַקצִיר

כולסטרולמטבוליזם ממלא תפקיד מרכזי בתפקוד ובקיטוב של מקרופאגים, אוכלוסייה הטרוגנית של תאי חיסון עם תפקידים מגוונים בהתקדמות הסרטן. מאמר זה בוחן את ההבנה הנוכחית של האופן שבו חילוף החומרים של כולסטרול מווסת תגובות אנטי-גידול בתיווך מקרופאגים, תוך הדגשת אסטרטגיות טיפוליות פוטנציאליות.

מבוא

מטבוליזם של כולסטרול הוא תהליך ביולוגי מורכב הכולל סינתזה, הובלה, אחסון ופירוק של כולסטרול בתוך הגוף. כולסטרול הוא מולקולת שומנים חיונית המשמשת כמרכיב מבני של ממברנות התא ומהווה מבשר לסינתזה של הורמונים שונים, חומצות מרה וויטמין D.

רוב הכולסטרול בגוף מסונתז בכבד ובמעיים, כאשר הכבד הוא האתר העיקרי לסינתזה. הסינתזה של כולסטרול מתחילה בהמרה של אצטיל-CoA, תוצר לוואי של חילוף החומרים התאי, ל-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA). תגובה זו מזורזת על ידי האנזים HMG-CoA reductase, שהוא אנזים רגולטורי מרכזי בסינתזה של כולסטרול.

לאחר סינתזה, הכולסטרול מועבר בכל הגוף בחלקיקי ליפופרוטאינים. הקבוצות העיקריות של ליפופרוטאינים הם ליפופרוטאין בצפיפות גבוהה (HDL), ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL) וליפופרוטאינים בצפיפות נמוכה מאוד (VLDL). חלקיקי HDL מעבירים כולסטרול מרקמות חזרה לכבד לצורך הפרשה, בעוד שחלקיקי LDL ו-VLDL מעבירים כולסטרול מהכבד לרקמות.

מטבוליזם של כולסטרול במקרופאגים

מקרופאגים מסתמכים על כולסטרול עבור ביוגנזה של הממברנה, איתות וייצור ציטוקינים. כולסטרול יכול להיות מסונתז באופן אנדוגני או נרכש מהסביבה באמצעות קולטני נבלות. האיזון בין סינתזת הכולסטרול והפלט מווסת היטב על ידי אנזימים ומשלוחים שונים, כולל 3-הידרוקסי-3-מתיל-גלוטריל-CoA רדוקטאז (HMGCR) ו-ATP-binder קלטות טרנספורטרים (ABCs).

תפקידו של חילוף החומרים של כולסטרול בקיטוב מקרופאג

קיטוב מקרופאג לפנוטיפ M1 (מופעל קלאסי) או M2 (מופעל לחילופין) מושפע ממטבוליזם של כולסטרול. מקרופאגים M1, המאופיינים בייצור גבוה של ציטוקינים פרו-דלקתיים, דורשים כולסטרול לתפקוד מיטבי. לעומת זאת, מקרופאגים M2, המעודדים צמיחת גידול ואנגיוגנזה, קשורים לאחסון מוגבר של כולסטרול.

מטבוליזם של כולסטרול ותגובות אנטי-גידול בתיווך מקרופאג

עדויות מצטברות מצביעות על כך ששינוי חילוף החומרים של כולסטרול יכול להטות את הקיטוב של מקרופאגים לכיוון פנוטיפ אנטי-גידולי. לדוגמה, עיכוב סינתזת כולסטרול באמצעות מעכבי HMGCR מעודד קיטוב M1 ומשפר את הרג גידולים בתיווך מקרופאגים. לעומת זאת, גירוי זרימת כולסטרול על ידי הגברת טרנספורטרים של ABC מעדיף קיטוב M2 והתקדמות הגידול.

אסטרטגיות טיפוליות המכוונות למטבוליזם של כולסטרול

מספר אסטרטגיות טיפוליות המכוונות לחילוף החומרים של כולסטרול במקרופאגים נבדקות לטיפול בסרטן. אלה כוללים שימוש במעכבי HMGCR כדי לקדם קיטוב M1 נגד גידולים, כמו גם פיתוח תרופות חדשות הממריצות זרימת כולסטרול ומעכבות קיטוב M2 מעודד גידול.

מחקר אחרון

ב-19 באפריל, קבוצת המחקר של וואנג הונגיאן במרכז למצוינות במדעי התא המולקולרי, האקדמיה הסינית למדעים, בשיתוף אוניברסיטת שנגחאי, אוניברסיטת פודן ואוניברסיטת שנגחאי ג'יאאו טונג, פרסמה מאמר מקוון בשם 25-הידרוקסיכולסטרול מווסת את הליזוזום הפעלת AMP קינאז ומטבוליזם בחסינות. מאמר מחקר על תכנות מחדש לחינוך מקרופאגים מדכאים חיסוניים. מחקר זה גילה את האנזים המרכזי של חילוף החומרים של כולסטרול CH25H ומטבוליט 25-HC המעכבים הפעלת מקרופאגים דלקתיים, מספקים מטרה מטבולית חדשה לאימונותרפיה בגידול המכוונת למקרופאגים, ומציעה שיטה לתכנות מחדש של חילוף החומרים של כולסטרול כדי לווסת חסינות מולדת. השיג תובנות חדשות.

בתגובה לזיהום מיקרוביאלי פתוגני, מקרופאגים יכולים להפריש ציטוקינים פרו-דלקתיים ואינטרפרונים כדי לחסל פתוגנים. הם יכולים להגיב לגירוי של המיקרו-סביבה של הגידול או הציטוקין IL-4/IL-13 ולבטא ציטוקינים אנטי דלקתיים וארגינאז (Arg1) כדי לצרוך ארגינין במיקרו-סביבה ולחסום שגשוג תאי T וגידולים פונקציות הרג. מטבוליטים של כולסטרול הם מרכיבים חשובים של ממברנות התא וממברנות האברונים ויכולים לווסת את התפשטות התאים, הגירה, דלקות ותפקודים אחרים, בעוד שהפרעות כולסטרול קשורות למגוון מחלות. מוקדם יותר, מחקרים מצאו שהצטברות של 7-דהידרוכולסטרול יכולה לקדם את הייצור של אינטרפרון מסוג I, המנוגד לתפקוד של אינטרפרון מעכב כולסטרול. כולסטרול מחומצן לייצור 25-הידרוקסיכולסטרול (25-HC); בתורו, 25-HC מתחמצן לייצור 7a,25-הידרוקסיכולסטרול. 25-HC ו-7a,25-הידרוקסיכולסטרול מוגברים בדם ההיקפי של חולים עם המחלה האוטואימונית מערכתית לופוס אריתמטוזוס (SLE). 7a,25-הידרוקסיכולסטרול מפחית את הופעת SLE על ידי קשירה והפעלה של הקולטן המזוהה עם חלבון G EBI2 על פני השטח של מקרופאגים, תוך עיכוב ביטוי של כימוקינים וגורמים דלקתיים שונים. עם זאת, עדיין לא ברור כיצד חילוף החומרים של כולסטרול מווסת את התפקודים המדכאים את מערכת החיסון ואת המנגנונים המולקולריים של מקרופאגים הקשורים לגידול (TAM).

הצוות השתמש בשלושה סוגים של מקרופאגים מדכאים חיסוני, כלומר מקרופאגים M2 מגורים על ידי ציטוקינים IL-4 ו-IL-13, מקרופאגים שהודגרו במדיום מותנה של קו תאי סרטן הכבד Hepa1-6 וגידול מוצק רקמות. ה-TAMs הממוינים נבדקו לאיתור רמות הביטוי של אנזימי חילוף החומרים של כולסטרול, ונמצא שכולסטרול 25-הידרוקסילאז (CH25H) הושרה לביטוי גבוה. מחקרים קודמים אישרו שזיהום מקדם את הביטוי הגבוה של CH25H ומחמצן את הכולסטרול ל-25-HC, ובכך חוסם את הנגיף מלפלוש לתאי מארח באמצעות היתוך ממברנה. מחקר זה מצא רמות מוגברות של אוקסיסטרול 25-HC במקרופאגים M2, TAMs ורקמות הגידול. על ידי ניתוח נתונים שפורסמו, scRNA-seq מצא ש-CH25H בא לידי ביטוי גבוה ב- MARCO+TAMs או LYVE1+TAM במגוון רקמות גידול מוצק, והוא נמצא בקורלציה שלילית עם הפרוגנוזה של חולי גידול.

יתר על כן, מחקרים מצאו כי חומצת חלב במיקרו-סביבת הגידול יכולה לגרום ל-Ch25h והציטוקין IL-4/IL-13 מווסת את שעתוק Ch25h באמצעות גורם השעתוק STAT6. ה-25-HC המצטבר מצטבר בליזוזומים מקרופאגים ומתחרה עם הכולסטרול כדי להיקשר לחלבון האיתות הממוקם לליזוזום GPR155 כדי לעכב את הפעלת mTORC1. על ידי הגברת ההפעלה של AMPKa, גורם השעתוק STAT6 עובר זרחון בסרין 564 כדי לשפר את פעילות התעתיק של STAT6 ולקדם מקרופאגים לייצר יותר Arg1 וגורמים אנטי דלקתיים. במקרופאגים, ביטול של Ch25h יכול להפוך את התפקוד המדכא את החיסון של TAM ולחסום התפתחות של גידולים תת עוריים שונים, בליווי חדירת והפעלה משופרת של תאי T וביטוי גבוה של נקודת המחסום החיסונית PD-1 ברקמות הגידול. לכן, השילוב של נוגדנים חד שבטיים נגד PD1 יכול לשפר את ההשפעה האנטי-גידולית.

לסיכום, מיקוד של כולסטרול אוקסידאז CH25H מקדם את הפיכתם של "גידולים קרים" ל"גידולים חמים" ומשלב נקודות ביקורת חיסוניות כדי לשפר את היעילות של חסינות הגידול. הצוות הציע את הרעיון של איתור אוקסיסטרולים וכולסטרול בליזוזומים ואת האיזון ההדדי בין השניים כדי לווסת את גורל המקרופאגים. במקביל, הם הרחיבו את הכולסטרול אוקסידאז CH25H והאוקסיסטרול 25-HC מתחום הזיהום לתחום האימונותרפיה של הגידול.

סיכום

חילוף החומרים של כולסטרול ממלא תפקיד בסיסי בוויסות קיטוב ותפקוד מקרופאגים בסרטן. על ידי מיקוד מטבוליזם של כולסטרול, ייתכן שנוכל לרתום את הפוטנציאל האנטי-גידולי של מקרופאגים ולפתח אסטרטגיות טיפוליות חדשות לטיפול בסרטן. מחקר עתידי צריך להתמקד בהבהרת המנגנונים המולקולריים העומדים בבסיס קיטוב מקרופאגים בתיווך כולסטרול ולחקור את הפוטנציאל הקליני של טיפולים המכוונים למטבוליזם של כולסטרול.