Camptothecin, המכונה CPT, הוא מוצר טבעי, והמבנה הכימי שלו מכיל טבעת ארומטית המכילה חמצן וטבעת בנזופורן טטראזין מונוציקלית הידרופלית. CPT היא תרכובת בעלת פעילות ביולוגית חשובה. נמצא כי יש לה פעילות אנטי סרטנית משמעותית והיא תרופה אנטי סרטנית חשובה מאוד. עם זאת, המקורות הטבעיים של CPT הם נדירים מאוד, והאם ניתן להשיג CPT באמצעות סינתזה כימית ללא הגבלה של מקורות טבעיים תמיד היה נושא חם לדאגה לחוקרים. מאמר זה מסביר באופן שיטתי את כל שיטות הסינתזה של CPT כיום.
1. סינתזת מקור טבעי:
CPT בודד לראשונה מהשרך הדרומי המסחרי Camptotheca acuminata. תכולת ה-CPT של צמח זה נמוכה מאוד, ולכן המקורות הטבעיים מוגבלים ביותר. בנוסף, צמחים ומיקרובים אחרים מצאו גם אורגניזמים המכילים CPT, אך בכמויות נדירות יותר ונמוכות יותר.
2. סנתז CPT בנפרד:
בשל היצע מוגבל מאוד של CPT ממקורות טבעיים, חוקרים חקרו שיטות שונות להכנה מלאכותית של CPT.
(1) סינתזה של גילברט
בשנת 1966, גילברט דיווח לראשונה על השיטה של סינתזה של CPT על ידי תגובה של p-methoxyphenethylamine עם חומצה קטו או אסטר שלה באמצעות תגובת סגירת טבעת. תגובה זו מייצרת תוצר ביניים בשם 2-(2-methoxyethoxy)ethylisoxazole (EAO), אותו ניתן לעבות ליצירת CPT.
(2) סינתזה של פוקויאמה
בשנת 1996, פוקויאמה הציע שיטה סינתטית חדשה להכנת CPT על ידי שימוש במגיב יון פלואוריד אלקטרופילי חזק ונגזרת דיאנטרון כמגיבים. בשלב המוקדם של התגובה, קבוצת ההגנה העיקרית של האמינים מוסרת על ידי פירוק כדי ליצור את האנול של הקשר הבלתי רווי הטרמינל, ובכך לגרום ל-CPT להשיג את הסינתזה של המערכת הפוליציקלית.
(3) סינתזה של מאניך
בשנת 2002, Kuehne והופheinz^ סינתזו CPT על ידי תגובת Mannich, המשתמשת בקטכול ודיאריל קטון ופורמלדהיד כמגיבים, ומשתמשת בחומצה כזרז.
(4) סינתזה של Moura-Lets
בשנת 2015, Moura-Letts הכינה CPT על ידי תגובת Mannich and Diels-Alder באמצעות piperidine acetate hydrochloride ומגיבים אחרים.
3. CPT חצי סינתטי:
CPT חצי סינתטי משתמש בנגזרות CPT כחומרי מוצא ועובר טרנספורמציות כימיות שונות לייצור נגזרות CPT פעילות בפוטנציה. ל-CPT חצי סינתטי יש שפע של אפשרויות שונות והיא שיטה נפוצה בסינתזה אורגנית.
(1) טופוטקאן ואירינוטקאן
מבין ה-CPTs חצי סינתטיים, Topotecan ו- Irinotecan המוכרים ביותר. שתי התרכובות הללו יסתרו עוד יותר כדי לייצר נגזרת SN-38, שיש לה פעילות פוטנציאלית בטיפול בסרטן. תרכובות אלו מייצרות מבנים מולקולריים שונים באמצעות החלפות שונות בקבוצות 2'-הידרוקסיאתיל ו-10-אציל. בטיפול רפואי, טופוטקן ואירינוטקן הוכחו כתרופות יעילות בטיפול בסרטן השחלות ובסרטן המעי הגס.
(2) 4 -הידרוקסי CPT
4 -Hydroxy CPT הוא CPT המסונתז בשיטה חצי סינתטית. השינוי הראשון של CPT הוא הוספת קבוצת הידרוקסיל למיקום 4-. לתרכובת זו יש רעילות נמוכה יותר, קל יותר לטפל בה וקל יותר להתגבש בריכוזים נמוכים.
(3) 10-(N,N-Dimethylamino) CPT
בשנת 1969, צ'ן ושתי קבוצות מחקר נוספות דיווחו בהתאמה על נגזרת CPT רוויה, 10-(N,N-dimethylamino)CPT. לנגזרת מסיסות מים גדולה יותר וזמינות ביולוגית חזקה יותר, ויש לה השפעה טיפולית טובה יותר בהשוואה ל-CPT.
4. שיטות סינתטיות אחרות:
ישנן כמה שיטות אחרות לסינתזה של CPT כגון: סינתזה של Kuehne (מ-Regina Kuehne והילר), סינתזה של Friedländer (דווחה לראשונה על ידי Hans Friedländer), סינתזה לינארית ועוד כמה. מכיוון ששיטות אלו אינן ספציפיות מספיק, לא נתאר אותן.
לסיכום, כל השיטות הסינתטיות הנוכחיות ב-CPT סוכמו באופן שיטתי והיתרונות והחסרונות שלהן מסופקים. למרות שההיצע של CPT ממקורות טבעיים מוגבל, באמצעות שיטות כימיות שונות, ניתן לסנתז מספר רב של נגזרות CPT, מה שצפוי לספק אפשרויות טובות יותר לטיפול אנטי סרטני.
Camptothecin הוא אלקלואיד רעלן מיוחד בעל מגוון רחב של השפעות פרמקולוגיות אנטי-גידוליות, במיוחד בסרטן הכבד, סרטן הקיבה, סרטן הריאות, סרטן השחלות, לוקמיה והיבטים נוספים. המנגנון האנטי-גידולי שלו הוא בעיקר באמצעות עיכוב הפעילות של טופואיזומראז I (Top1), כך שלא ניתן לשכפל את ה-DNA של תאי הגידול, וכתוצאה מכך למותם של תאי הגידול.
בנוסף, לקמפטוצין יש גם אפקט אימונומודולטורי, שיכול לווסת את תפקודם של תאי מערכת החיסון כגון לימפוציטים מסוג T ו-B ומקרופאגים, ולשפר את חסינות הגוף.