מהם המסלולים הסינתטיים של פירול

פירולהיא תרכובת הטרוציקלית בעלת חמישה איברים בעלת פעילויות פרמצבטיות וביולוגיות חשובות. ישנן שיטות סינתטיות רבות של Pyrrole, בעיקר כולל הבאות.

1. שיטת סינתזה של פאל-קנור

שיטת פאל-קנור היא שיטה טיפוסית המשתמשת בקבוצות פונקציונליות כגון 1,4-דיאלדהיד ו-1,3-דיקטון כמגיבים. שיטה זו משתמשת בתגובת הוספה נוקלאופילית קרבוניל בין שתי התרכובות הללו ליצירת 5-הידרוקסי-2,3-פירידין בלתי-מוחלף-1,4-דיון, ואחריו תגובת דה-אוקסידציה כדי להניב את תוצר היעד. לשיטת פאל-קנור יש את היתרונות של תנאי תגובה פשוטים, תפוקה גבוהה וטווח יישום רחב, והיא הפכה לאחת השיטות הסינתטיות הנפוצות לסינתזה של פירול.

פירול הוא תרכובת הטרוציקלית בעלת חמישה איברים עם מגוון רחב של פעילויות כימיות וביולוגיות. כתרכובת מטרה חשובה לסינתזה אורגנית, ניתן לסנתז אותה בשיטות שונות, ביניהן שיטת הסינתזה של Paal-Knorr היא אחת השיטות הנפוצות ביותר. סינתזת Paal-Knorr היא שיטה קלאסית ליצור פירולים על ידי תגובה של 1,4-דיהידרוקסי-בוטן (או 1,4-דיהידרוקסי-אלקנים מתאימים אחרים) עם אמידים או אסטרים. לשיטה זו יש מאפיינים של סלקטיביות מצוינת, תנאי תגובה מתונים וטוהר גבוה של תוצרי תגובה, ולכן נעשה בה שימוש נרחב בתחומי סינתזה של תוצרי ביניים אורגניים ומולקולות תרופות.

שלבים:

להלן שלבי הפעולה הבסיסיים של שיטת הסינתזה של פאל-קנור, ותהליך הניסוי המפורט הוא כדלקמן:

(1) הוסף 1,4-דיהידרוקסי-בוטן, אמיד או אסטר וממס לבקבוק תלת-צוואר יבש.

(2) הוסף כמות מתאימה של זרז חומצה כגון p-TsOH וכו'.

(3) התחל בחימום, ושלוט בקצב החימום ב-5 מעלות/דקה.

(4) משקה האם התגובה עבר בחישה מתמשכת והגיב בטמפרטורת החדר במשך 15 שעות.

(5) לאחר התגובה, מצננים לטמפרטורת החדר ומסננים.

(6) הממס מתאדה מהתסנין לקבלת מוצר מוצק.

2. שיטת סינתזה של Hantzsch:

שיטת Hantzsch היא שיטה חשובה נוספת של Pyrrole, תוך שימוש בקטואסטרים -מוחלפים- - (כגון -methoxyethoxyethanone) ואמינים כמגיבים, עם תגובות מתונות ותפוקות גבוהות. שיטת Hantzsch הייתה פעם אחת השיטות הנפוצות ביותר לסינתזה של פירול בהיסטוריה, והיא עדיין שומרת על ערכה הסינטטי המקורי עד כה.

להלן השלבים המפורטים של סינתזת Hantzsch.

שלב 1: תגובת עיבוי של אצטון ואצטיל אצטון:

תחילה נוספו אצטון ואצטיל אצטון לתמיסת החומצה הגופרתית ביחס של 1:2, וכמות קטנה של אתנול נוספה כממס. תגובת העיבוי מתרחשת בתערובת ומייצרת מלחי חומצה דו-בסיסית קטון אורגנית בחימום.

שלב 2: תגובת הוספה של חומצה ברבריצ'ית:

השלב הבא הוא להוסיף את החומצה הברבלית לתערובת התגובה. בתגובה חד-שלבית זו, החומצה הברברילית פועלת כמו אמין רבעוני ונוקלאופיל, ועוברת תגובת עיבוי עם תרכובת הקטון. המוצר הוא חומצת Hantzsch המכילה שלושה אטומי הלוגן.

שלב 3: תגובת הפחתה:

השלב האחרון הוא הפחתת חומצת האנצש. שלב זה מתבצע על ידי הוספת נתרן הידרוקסיד או חומרים מפחיתים אחרים. המוצר לאחר ההפחתה הוא 2,3,5-pyrrol trisubstituted. אלו השלבים המפורטים של סינתזת הנץ. שיטה סינתטית זו כוללת שלבי תגובה של עיבוי, הוספה והפחתה, שכל אחד מהם חיוני. סינתזת Hantzsch היא שיטה יעילה מאוד לסינתזה של פירולים ונמצאת בשימוש נרחב.

3. Hatch Synthesis:

סינתזת Haack היא אסטרטגיה מבוססת פונקציונליזציה של C–H שפותחה במקור על ידי BM Trost ו-H. Amii et al. ליצור מגוון של מולקולות אורגניות קטנות וחשובות. בשנים האחרונות, שיטה זו שימשה גם לסינתזה של מגוון ליגני טטרפנילסולפיד ותרכובות פירול.

שלבי הפעולה של שיטת הסינתזה של Hatch יתוארו בפירוט להלן.

שלבי ניסוי:

שלב 1: הכנת יודיד אמוניום:

קח 60 גרם יוד, הוסף כמות קטנה של מים להמסה, הוסף 50 מ"ל חומצה הידרוכלורית מרוכזת בטמפרטורת החדר, הפוך את ה-pH של התמיסה לפחות מ-1, הוסף מים מזוקקים ל-1.5 ליטר; לחמם את התמיסה המוכנה ל-80 מעלות, להוסיף 50 גרם של אמוניום כלוריד נטול מים בכמויות קטנות בזה אחר זה, ולערבב באופן שווה; לאחר מכן, התמיסה התאדה ליובש, והמוצק הוצא ונכתש לאמוניום יודיד.

שלב 2: טיפול לפני תגובה:

מערבבים 1.25 גרם יודיד אמוניום, 1 גרם קטון בלתי רווי ו-0.75 גרם אלדהיד, מוסיפים ל-2 מ"ל חומצה אצטית קרחונית, מערבבים כדי להמיס; הפסיב MgSO4 למשך שעה, סנן את MgSO4 ורכז את התסנין ל-{{10}}.5~1.0mL.

שלב 3: תהליך תגובה:

הוסף את המגיב המרוכז ל-100 מ"ל של תמיסת 30/100 איזופרופנול/מים באמבט שמן סיליקון, הוסף 50 מ"ל של 4.0 מול/ליטר מי אמוניה מוכנים, מחממים לרתיחה ושומרים על רתיחה של תמיסת התגובה למשך 20 דקות. תמיסת התגובה צוננה לטמפרטורת החדר, חולצה במים ועובדה בהמשך בהתאם לטוהר המוצר הנדרש בניסוי.

שלב 4: טהר את המוצר:

רכזו את המוצר המופק, תחילה השרו אותו במתנול חם ולאחר מכן השתמשו באמבט מים חם בטמפרטורה קבועה כדי להתאים את ערך ה-pH של התמיסה, ולאחר מכן יוצקים אותו לתמיסה הירוקה לצורך ספיגה וטיהור.

שלב 5: ניתוח ארגוני:

המבנה והטוהר של מוצרי Pyrrole התקבלו על ידי NMR סופי וניתוח ספקטרומטריית מסה.

בין היתר, יש לציין כי יש לזהות בקפידה את המגיבים של תגובת הסינתזה של Hatch ולטפל בהם כדי למנוע מהתגובה להיות רגישים לתרכובות אחרות. יחד עם זאת, תנאי התגובה צריכים להיות יציבים במהלך התגובה, ויש לערבב את תמיסת התגובה ברציפות כדי להבטיח את אחידות התגובה.

לשיטת הסינתזה של Haack יש את היתרונות של זמינות קלה של חומרי גלם כימיים, תנאי תגובה מתונים ואסטרטגיית סינתזה פשוטה. בנוסף, על ידי שינוי רציונלי של המבנה של קבוצת התותבת המתפקדת ושל リArginn הגרעיני יש ביצועי בקרה טובים על התגובה, מה שמקל מאוד על הסינתזה של כיראליות וגיוון מבני.

4. מחקר על שיטות סינתטיות אחרות

בנוסף לשיטות שהוצגו לעיל, ישנן שיטות רבות נוספות שניתן להשתמש בהן לסינתזה של פירול, כגון שימוש בתוספת תדר אימין, תגובת Pictet-Spengler וכו'. בסינתזה אורגנית מודרנית, אנשים חיפשו חדש, יעיל , ושיטות ידידותיות לסביבה לסנתז פירול על מנת לקבל תרכובות בעלות פעילות ביולוגית וערך תרופתי גבוהים יותר.

לסיכום, השיטות הנ"ל הן אחת השיטות הנפוצות לסינתזה של Pyrrole, ביניהן שיטת Paal-Knorr ושיטת Hantzsch הן שתי שיטות נפוצות, ושיטת Haack נמצאת בשימוש נרחב יותר בשנים האחרונות.