מהי סינתזה ירוקה של איבופרופן?

כחומר כימי נפוץ,איבופרופן(קישור:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/ibuprofen-powder-cas-15687-27-1.html) יש מגוון רחב של שימושים ושיטות סינתטיות רבות. קיימות שש שיטות סינתזה כימית: שיטת סידור מחדש של טרנספוזיציה, שיטת קרבונילציית אלכוהול, שיטת קרבונילציה של אולפינים, שיטת קרבונילציה הלוגני של פחמימנים, שיטת הידרוגנציה קטליטית של אולפינים ושיטת סידור מחדש של פרופילן אוקסיד. הפרטים מתוארים להלן בהתאמה.

1. שיטת סידור מחדש של טרנספוזיציה

שיטת הסידור מחדש של aryl 1,2-היא שיטה סינתטית הנפוצה על ידי יצרנים מקומיים. הוא משתמש באיזובוטילבנזן כחומר גלם,

ניתן להכין איבופרופן על ידי אצילציה של Friedel-Crafts עם 2-כלורופרופיוניל כלוריד, קטליזציה קטלטית עם ניאופנטיל גליקול, סידור מחדש קטליטי והידרוליזה.

השלבים המפורטים של שיטת סידור מחדש של טרנספוזיציה:

שלב 1: הכנת חומצה -דיברומופרופיונית (1,2-dibromo-1,2-diphenylethane)

א. ממיסים בנזן בפחמן טטרכלוריד יבש ומוסיפים עודפי ברום.

משוואה כימית: C₆H₆פלוס בר₂ → C₆H₅Br פלוס HBr

ב. הוסף באיטיות את תמיסת הברום-בנזן המוכנה לתוך פרופילן טיפה, והגיב תחת קטליזה של אור אולטרה סגול או פנול חמצן.

משוואה כימית: C₆H₅Br ועוד C₃H₄ → C₆H₅CHBrCH₃

שלב 2: הכנת 2-הידרוקסי-2-אצטופנון (2-הידרוקסי-2-פניל-אצטופנון)

א. ממיסים טרפתאלון ובנזן בממס n-בוטנול, ואז מוסיפים נתרן.

משוואה כימית: C₆H₅COC₆H₅פלוס Na → C₆H₅שיתוף₂נא פלוס C₆H₆

ב. תגובה בתנאי ריפלוקס לקבלת 2-הידרוקסיל-2-אצטופנון.

משוואה כימית: C₆H₅שיתוף₂נא פלוס H₂O → C₆H₅COCH₂OH בתוספת NaOH

שלב 3: הכנת איבופרופן

א. ממיסים את ה-2-הידרוקסיל-2-אצטופנון שהושג בשלב 2 ב-n-heptane.

ב. הוסף זרז חומצה (כגון חומצה בורית) ומי חמצן כדי לבצע תגובת סידור מחדש של Haber.

משוואה כימית: C₆H₅COCH₂OH פלוס H₂O₂ → C₆H₅CH(CO₂ח)כ₃פלוס H₂O

ג. עיבוד נוסף של המוצר המתקבל, בדרך כלל כולל שלבי ניטרול, התגבשות, סינון וייבוש.

ד. סוף סוף קח איבופרופן.

2. שיטת פחמימות אלכוהול

שיטת קרבונילציית האלכוהול היא שיטת BHC, תוך שימוש באיזובוטילבנזן כחומר גלם, באמצעות אצילציה של פרידל-קרפטס עם אצטיל כלוריד, הפחתת הידרוגנציה קטלטית ו

תגובה תלת-שלבית של קרבונילציה מזורזת להכנת איבופרופן.

שלבים מפורטים של שיטת קרבונילציית אלכוהול:

שלב 1: הכנת נתרן ביסולפיט (סודיום ביסולפיט)

חומצה גופרתית מגיבה עם סולפיט מתכת אלקלי בטוהר גבוה יותר כגון נתרן סולפיט.

משוואה כימית: H₂כך₄פלוס Na₂כך₃→ NaHSO₃בתוספת NaHSO₄

שלב 2: הכנת -Bromoisobutyryl bromide

א. ממיסים אצטיל ברומיד בפחמן טטרכלוריד יבש.

ב. הוסף לאט תמיסת נתרן ביסולפט טיפה, תוך קירור מערכת התגובה עם מי קרח.

ג. השג איזואמיל -ברומופרופיונאט על ידי סינון וייבוש.

משוואה כימית: CH₃COBr פלוס NaHSO₃→ CH₂BrCOC(CH₃)₃פלוס NaBr פלוס H₂כך₄

שלב 3: סינתזה של איבופרופן

א. הגיבו ל-isoamyl-bromopropionate, בנזיל אלכוהול ובסיס מתאים, ובצעו תגובת קרבונילציה גרעינית באטמוספרה אינרטית.

משוואה כימית: CH₂BrCOC(CH₃)₃פלוס C₆H₅OH בתוספת NaOH → C₆H₅CH(OH)COCH(CH₃)₂בתוספת NaBr

ב. תחת קטליזה של חומצה או בסיס, ניתן להשיג איבופרופן באמצעות עיבוי ופירוק של אלכוהול.

ג. לאחר שלבי ניטרול, התגבשות, סינון וייבוש מתאימים, מתקבל איבופרופן בטוהר גבוה.

3. שיטת קרבונילציה של אולפינים

אלקנים מוחלפים באריל מגיבים עם CO ומים או אלכוהולים כדי ליצור אנטילינים או אנטילופות אראלקיל תחת זרזי פלדיום ותנאים חומציים. ניתן לשפר את הפעילות הקטליטית של פלדיום בתנאים אנאירוביים על ידי שילוב עם ליגנדים מסוימים.

שלבי סקירה של שיטת הקרבונילציה של אולפינים:

שלב 1: הכנת , -קטון בלתי רווי ( , -קטון בלתי רווי)

סינתזה של תגובת אצטון (אצטון) וסטירן (סטירן), בדרך כלל תחת פעולתם של זרזים חומציים כגון חומצה גופרתית וחומצה הידרוכלורית.

משוואה כימית: C₆H₅CH=CH₂פלוס CH₃COCH₃ → C₆H₅CH₂COCCH₃

שלב 2: סינתזה של איבופרופן

א. הגיבו קטונים בלתי רוויים עם הידרוקסילאמין (Hydroxylamine) בתנאים אלקליים ליצירת קטונים רוויים (, קטונים רווי).

משוואה כימית: C₆H₅CH₂COCCH₃פלוס NH₂OH → C₆H₅CH₂CONHOH פלוס CH₃COCCH₃

ב. בצע תגובת עיבוי אלדול בנוכחות זרז ליצירת איבופרופן מקטון רווי וחומצה פרופיונית.

משוואה כימית: C₆H₅CH₂CONHOH פלוס CH₃CH₂COOH → C₁₃H₁₈O₂פלוס H₂O

4. שיטת קרבונילציית פחמימנים הלוגניים

שיטת הקרבונילציה הפחמימנית הלוגנטית משתמשת ב-1-p-isobutylphenyl-1-כלורואתן כחומר גלם, ומקרבת אותו עם CO תחת זרז ותנאים אלקליים ליצירת מוצר.

שלבי סקירה של שיטת קרבונילציית פחמימנים הלוגניים:

שלב 1: הכנת Haloalkane

חומצה פרופיונית מגיבה עם ברום (כגון נתרן ברום) בתנאים חומציים כדי ליצור את הפחמימנים ההלוגניים המתאימים.

משוואה כימית: CH₃CH₂COOH פלוס NaBr פלוס H₂כך₄→ CH₃CH₂Br פלוס NaHSO₄פלוס H₂O

שלב 2: סינתזה של איבופרופן

א. הפחמימן ההלוגני מגיב עם נתרן איזובוטיראט (Sodium isobutyrate), ומתרחשת תגובת קרבונילציה ליצירת מולקולת המבשר של איבופרופן.

משוואה כימית: CH₃CH₂Br פלוס CH₃COONa → CH₃CH(COONa)CH₃בתוספת NaBr

ב. בתנאים אלקליים, מולקולת המבשר של איבופרופן עוברת הידרוליזה לקבלת איבופרופן.

משוואה כימית: CH₃CH(COONa)CH₃פלוס H₂O → C₁₃H₁₈O₂פלוס CH₃COONa

שיטת הקרבונילציה הפחמימנית ההלוגנית של איבופרופן כוללת הכנת פחמימנים הלוגנים מחומצה פרופיונית וברום, ולאחר מכן מגיבה את הפחמימנים ההלוגניים עם נתרן איזובלרט לצורך קרבונילציה ליצירת מולקולת הקודמת של איבופרופן. לבסוף, מולקולות המבשר של איבופרופן עוברות הידרוליזה בתנאים אלקליים כדי להשיג איבופרופן. שיטה זו בונה בהדרגה את המבנה של מולקולת המטרה באמצעות תגובות רב-שלביות, ומשתמשת בזרזים כגון חומצות ובסיסים כדי לקדם את התגובה. במהלך תהליך הסינתזה, יש לשים לב לשליטה בתנאי התגובה, בחירת ממיסים וזרזים מתאימים וביצוע שלבי טיהור וטיהור לקבלת איבופרופן בטוהר גבוה. קרבונילציה של פחמימנים הלוגנים היא שיטה סינתטית נפוצה, אשר ניתן להשתמש בה להכנת תרכובות אורגניות חשובות כגון איבופרופן.

5. הידרוגנציה קטליטית של אולפינים

ההידרוגנציה של חומצה אקרילית 2-(6-methoxy-2-tetrayl) זרזה על ידי קומפלקס הציפורניים של ליגנים כיראליים כדי להכין את Cai Pusheng, והעודף האננטיומרי (ee) הגיע ל-96 אחוזים.

שלבי סקירה של הידרוגנציה קטליטית של אולפינים:

שלב 1: הכנת מבשר אולפין

סינתזה Phenethylamine מגיב עם חומצה פורמית לייצור מבשרי אולפינים.

משוואה כימית: C₆H₅CH₂NH₂בתוספת HCOOH → C₆H₅CH=CH₂פלוס H₂O פלוס CO₂

שלב 2: סינתזה של איבופרופן

איבופרופן נוצר על ידי הידרוגנציה קטליטית של מבשרי אולפינים עם מימן (H2) בנוכחות זרז.

משוואה כימית: C₆H₅CH=CH₂בתוספת 2H₂ → C₁₃H₁₈O₂

שיטת ההידרוגציה הקטלטית של אולפינים של איבופרופן כוללת סינתזה של מבשרי אולפינים מסטירן וחומצה פורמית, ולאחר מכן הידרוגנציה קטליטית של מבשרי האולפינים עם מימן בנוכחות זרז ליצירת איבופרופן. שיטה זו משתמשת בזרזים כדי לקדם את תגובת הידרוגנציה של מולקולות אולפינים, להפחית קשרים בלתי רוויים לקשרים רוויים, ולבנות בהדרגה את המבנה של איבופרופן. במהלך תהליך הסינתזה יש לשים לב לבחירת זרז מתאים, בקרת תנאי התגובה והטמפרטורה וביצוע שלבי טיהור וטיהור לקבלת איבופרופן בטוהר גבוה.

6. שיטת סידור מחדש של תחמוצת פרופילן

שיטה סינתטית חדשה לאיבופרופן, שבה מכינים ומומרים p-isobutylacetophenone מ-2-(4-isobutylphenyl) propanal

תגובת 2-השלב של הפיכת לאיבופרופן זהה לזו של שיטת העיבוי הקלאסית של Darzens.

השלבים המתוארים של שיטת סידור מחדש של תחמוצת פרופילן:

שלב 1: הכנת תחמוצת פרופילן

פרופילן מגיב עם עודף אמוניום פרסולפט לייצור תחמוצת פרופילן.

משוואה כימית: C₃H₆פלוס (NH₄)₂S₂O₈ → C₃H₆O

שלב 2: תגובה לפתיחת הטבעת של תחמוצת פרופילן

בתנאים אלקליים, הגיב תחמוצת פרופילן עם חומצה טרטרית (חומצה טרטרית), ומתרחשת תגובה של פתיחת טבעת.

משוואה כימית: C₃H₆O פלוס H₂C₄H₄O₆ → C₉H₁₄O₃

שלב 3: תגובת סידור מחדש

בתנאי טמפרטורה גבוהים, המוצר שנפתח הטבעת עובר תגובת סידור מחדש.

משוואה כימית: C₉H₁₄O₃ → C₁₃H₁₈O₂

סידור מחדש של תחמוצת הפרופילן של איבופרופן מסונתז באמצעות שני שלבים עיקריים. ראשית, פרופילן ואמוניום פרסולפט מגיבים ליצירת תחמוצת פרופילן. לאחר מכן, בתנאים אלקליים, תחמוצת פרופילן מגיבה עם חומצה טרטרית כדי לעבור תגובה לפתיחת טבעת לקבלת מוצר שנפתח טבעת. לבסוף, בתנאי טמפרטורה גבוהים, מתבצעת תגובת סידור מחדש להשגת איבופרופן. שיטה זו בונה בהדרגה את המבנה של איבופרופן באמצעות תגובות פתיחת טבעת וסידור מחדש של תחמוצת פרופילן.