מה ההבדל בין הפרין לביוולירודין?

מבוא

במהלך פרוצדורה רפואית קרדיווסקולרית ומתודולוגיות אחרות של התערבות כלילית פרעורית (PCI), נוגדי קרישה כמו הפרין וביוואלירודין משמשים כדי למנוע מהדם להקריש. למרות העובדה שהם משרתים את אותה מטרת-על, מנגנוני הפעולה, פרופילי הבטיחות והיישומים הקליניים של שתי התרופות שונים בתכלית. נבחן את ההבחנות העיקריות בין הפרין וביוואלירודין ברשומה זו בבלוג, ונבחן את מרכיבי הפעילות, סכנת המוות והסימנים הקליניים שלהם.

כיצד נבדלים מנגנוני הפעולה של הפרין וביוואלירודין?

שנית, הסיכון ל-HIT מופחת מכיוון שביוולירודין אינו נקשר ל-PF4 או לחלבוני דם אחרים. זהו יתרון בסיסי על פני הפרין, מכיוון ש-HIT יכול להיות לכידה מסוכנת הדורשת סיום קצר של טיפול בהפרין ואסטרטגיות נוגדות קרישה אלקטיביות.

שלישית, ל-Bivalirudin יש זמן מחצית חיים מוגבל יותר בולט מהפרין, השוקל היפוך מהיר של השפעתו נוגדת הקרישה בעקבות הפסקה. לביוואלירודין יש חצי קיום של בערך 25 דקות, אם כי להפרין יש חצי קיום של 1-2 שעות. כאשר יש צורך לבצע ניתוח דחוף או להפוך במהירות נוגדת קרישה, כגון במקרה של סיבוכי דימום, משך פעולה קצר יותר זה מועיל במיוחד. הפרין וביוואלירודין הן שתיהן תרופות נוגדות קרישה, אך הן פועלות באמצעות מנגנונים שונים למניעת קרישת דם. כדי שהקלינאים יקבלו החלטות מושכלות לגבי איזו תרופה להשתמש במצבים קליניים מסוימים, חיוני להבין את ההבחנות הללו.

הפרין הוא מעכב טרומבין מעגלי הפועל על ידי הגבלת ושיפור פעולתו של אנטיתרומבין III, חלבון נוגד קרישה אופייני בדם. אנטיתרומבין III משבית אז מספר גורמי קרישה, כולל תרומבין (פקטור IIa) ופקטור Xa, ובכך מעכב את מפל הקרישה. ההשפעה נוגדת הקרישה של הפרין מתווכת באמצעות מנגנון עקיף זה, המחייב נוכחות של אנטיתרומבין III לפעילותו.

אחת התכונות החיוניות של הפרין היא הגבלתו המעורפלת לחלבונים שונים בדם, כולל פקטור טסיות 4 (PF4). הגבלה מעורפלת זו עלולה להניע את הסדרת מבני הפרין-PF4, אשר בחולים מסוימים עלול לגרום לטרומבוציטופניה המופעלת על ידי הפרין (HIT).HIT הוא קושי רציני בטיפול בהפרין שעלול לגרום לבלבול בין אפופלקסיה לבין טרומבוציטופניה.

לעומת זאת, Bivalirudin הוא מעכב תרומבין מיידי שקושר ישירות לתרומבין וחוסם את פעולתו. Bivalirudin הוא פפטיד חומצת אמינו סינתטי 20-הדומה לפיברינוגן, המצע הטבעי של הטרומבין. הוא מונע מטרומבין לבקע פיברינוגן לפיברין, המרכיב העיקרי של קרישי דם, על ידי קשירה הפיכה לאתר הפעיל שלו. על ידי ריסון ישיר של תרומבין, Bivalirudin באמת חודר למסלול הנורמלי האחרון של גלישת הקרישה, לא משנה מהי מערכת ההפעלה הבסיסית (מסלול אינהרנטי או חיצוני).

מנגנון הפעולה הישיר שלביבלירודיןמציע מספר יתרונות על פני הפרין. ראשית, Bivalirudin מספק תגובה נוגדת קרישה צפויה יותר בהשוואה להפרין. תנועת ההפרין יכולה להיות מושפעת ממרכיבים שונים, למשל, מידת האנטיתרומבין III בדם, נוכחות חלבונים מגבילי הפרין ויכולת השינוי בסידורי ההפרין. גורמים אלה עלולים להוביל להשפעות נוגדות קרישה בלתי עקביות ובלתי צפויות, הדורשות ניטור תכופים והתאמת מינון. לעומת זאת, עיכוב טרומבין ישיר של Bivalirudin מביא לתגובה נוגדת קרישה עקבית וניתנת לחיזוי, עם פחות צורך בניטור.

שנית, מכיוון שביוולירודין אינו נקשר ל-PF4 או לחלבוני דם אחרים, הסיכון ל-HIT מופחת. זהו יתרון קריטי על פני הפרין, שכן HIT יכול להיות הסתבכות מסוכנת הדורשת סיום מהיר של טיפול בהפרין ומתודולוגיות נוגדות קרישה אלקטיביות.

שלישית, ל-Bivalirudin יש זמן מחצית חיים מוגבל יותר בניגוד להפרין, השוקל היפוך מהיר של השפעתו נוגדת הקרישה לאחר הפסקה. להפרין יש זמן מחצית חיים של 1-2 שעות, ואילו ל-bivalirudin יש זמן מחצית חיים של כ-25 דקות. משך פעולה קצר יותר זה מועיל במיוחד כאשר יש צורך בביצוע ניתוח דחוף או הפוך נוגד קרישה במהירות, כגון במקרה של סיבוכי דימום.

בקצרה, מנגנוני הפעולה של הפרין וביוואלירודין שונים, כאשר ביבלירודין נקשר ישירות לטרומבין והפרין פועל כמעכב טרומבין עקיף הדורש אנטיתרומבין III לפעילותו. הבדלים אלה ברכיב הופכים ליתרונות ומכשולים שאין לטעות בהם עבור כל תרופה, כאשר Bivalirudin מציע תגובה נוגדת קרישה לא מפתיעה יותר, סיכון נמוך יותר ל-HIT וזמן מחצית חיים מוגבל יותר בניגוד להפרין.

האם Bivalirudin בטוח יותר מהפרין מבחינת הסיכון לדימום?

דימום הוא סיבוך שכיח שעלול להיות רציני של טיפול נוגד קרישה, ומזעור הסיכון לדימום הוא שיקול מרכזי בבחירה בין הפרין לביוואלירודין. ההשפעות של שתי תרופות אלו על דימום הושוו במספר מחקרים, במיוחד בהקשר של התערבות כלי עורית (PCI).

ניסוי REPLACE{{0}}, שכלל למעלה מ-6,000 מטופלים שעברו PCI, הוכיח כי Bivalirudin קשור בסיכון נמוך משמעותית לדימום משמעותי בהשוואה להפרין בתוספת מעכב גליקופרוטאין IIb/IIIa (GPI). בסקירה זו, התרחשות של ניקוז משמעותי היה 2.4% בחבורת Bivalirudin לעומת 4.1% בהפרין בנוסף לחבורת GPI, ירידה יחסית של 41% בהימורים. ניסוי ACUITY, שכלל יותר מ-13,000 חולים עם תסמונות כליליות חריפות, הראה גם כי Bivalirudin לבדו היה קשור בדימום משמעותי מופחת משמעותית בהשוואה להפרין בתוספת GPI (3.0% לעומת 5.7%).

הסיכון המופחת לדימום עם Bivalirudin בהשוואה להפרין יוחס למספר גורמים. ראשית, עיכוב ישיר וספציפי של תרומבין של Bivalirudin מביא להשפעה נוגדת קרישה צפויה ועקבית יותר, אשר עשויה להפחית את הסיכון למינון יתר ולנוגד קרישה מוגזם. שנית, זמן מחצית החיים הקצר יותר של Bivalirudin מאפשר היפוך מהיר של השפעתו נוגדת הקרישה לאחר הפסקת הטיפול, מה שעשוי למזער את משך הסיכון לדימום. שלישית, Bivalirudin אינו יוצר אינטראקציה עם PF4 או מעורר HIT, אשר יכול להיות גורם סיכון משמעותי לסיבוכי דימום בטיפול בהפרין.

עם זאת, חשוב לציין כי יתרון הדימום של Bivalirudin על פני הפרין אותגר על ידי כמה מחקרים אחרונים. ניסוי ה-HEAT-PPCI כלל למעלה מ-1,800 חולים שעברו PCI ראשוני עבור אוטם שריר הלב (STEMI), ולא היה הבדל משמעותי בסיבוכי דימום בין Bivalirudin להפרין (3.5 אחוזים לעומת 3.1 אחוזים). ממצא זה מצביע על כך שהתועלת לדימום של Bivalirudin עשויה להיות פחות בולטת במצב של PCI ראשוני עבור STEMI, כאשר השימוש ב-GPI נפוץ פחות והסיכון לדימום עשוי להיות קשור יותר לגורמי המטופל ולטכניקות פרוצדורליות.

חוץ מזה, כדאיות ההוצאה שלביבלירודיןבניגוד להפרין היה כרוך בהתלבטויות, בהתחשב בהוצאות הגבוהות יותר של Bivalirudin. כמה מחקרים העלו כי ייתכן שהשימוש השגרתי ב-Bivalirudin אינו מוצדק מנקודת מבט של כלכלת בריאות, במיוחד בחולים בסיכון נמוך יותר או אלה ללא היסטוריה של HIT.

בפרקטיקה הקלינית, ההחלטה להשתמש ב-Bivalirudin או Heparin צריכה להתבסס על שיקול זהיר של גורמי מטופל בודדים, כגון הסיכון לדימום, נוכחות של מחלות נלוות וההקשר הקליני הספציפי. בחולים עם סיכון גבוה לדימום או היסטוריה של HIT, Bivalirudin עשוי להציע חלופה בטוחה יותר להפרין. עם זאת, בחולים בסיכון נמוך יותר או אלו שעוברים PCI ראשוני עבור STEMI, היתרון לדימום של Bivalirudin עשוי להיות פחות משכנע, והפרין עשוי להיות מועדף בשל עלותו הנמוכה יותר.

לסיכום, בעוד מספר ניסויים רחבי היקף הוכיחו סיכון מופחת לדימום עם Bivalirudin בהשוואה להפרין בתוספת GPI, היתרון בדימום של Bivalirudin עשוי להיות פחות בולט בהקשרים קליניים מסוימים, כגון PCI ראשוני עבור STEMI. ההחלטה להשתמש ב-Bivalirudin או Heparin צריכה להיות מותאמת אישית על סמך גורמי המטופל ושיקול דעת קליני, תוך שקלול היתרונות והסיכונים הפוטנציאליים של כל אפשרות.

מתי מועדף Bivalirudin על פני הפרין בתרגול קליני?

בפרקטיקה הקלינית, הבחירה בין Bivalirudin להפרין תלויה במגוון גורמים, כגון ההקשר הקליני המסוים, מאפייני המטופל ואיזון הסיכונים והיתרונות לכל מקרה ומקרה. ישנם מספר מצבים שבהם ניתן להעדיף ביוואלירודין על פני הפרין, בהתבסס על עדויות והנחיות עדכניות.

חולים שיש להם היסטוריה של טרומבוציטופניה (HIT) הנגרמת על ידי הפרין או שהם בסיכון גבוה לפתח HIT הם אחת האינדיקציות החשובות ביותר של Bivalirudin. טיפול בהפרין עלול לגרום ל-HIT, סיבוך חמור בתיווך חיסוני שעלול לגרום לפקקת פרדוקסליים וטרומבוציטופניה. בחולים עם רקע המסומן על ידי HIT, פתיחות חוזרת להפרין יכולה לגרום לחזרה מהירה ורצינית של התגובה הבטוחה, ולגרום לקשיים מסוכנים. Bivalirudin, כמעכב טרומבין ישיר שאינו יוצר אינטראקציה עם פקטור 4 של טסיות דם (PF4), אינו מעורר HIT וניתן להשתמש בו בבטחה כנוגד קרישה חלופי בחולים אלו.

הכללים של בית הספר האמריקאי לקרדיולוגיה / American Heart Affiliation (ACCF/AHA) למתן רקמות מתות שריר הלב (STEMI) מציעים את Bivalirudin כנוגד קרישה מועדף על פני הפרין בחולים עם רקע המסומן על ידי HIT או אלה עם הימור גבוה. עבור HIT שעובר תיווך כלי עורי חיוני (PCI). Bivalirudin מומלץ גם כחלופה להפרין לחולים עם HIT בניהול של תסמונות כלילית חריפות שהונפקו על ידי האגודה האירופית לקרדיולוגיה (ESC).

מצב נוסף בו עשוי להעדיף ביוואלירודין על פני הפרין הוא בחולים בסיכון גבוה לסיבוכי דימום. כפי שצוין קודם לכן, מספר ניסויים רחבי היקף הוכיחו סיכון מופחת לדימום גדול עם Bivalirudin בהשוואה להפרין בתוספת מעכב גליקופרוטאין IIb/IIIa (GPI) בחולים שעברו PCI. הניסויים של REPLACE-2 ו-ACUITY הראו ירידה משמעותית בדימום הגדול עם Bivalirudin בהשוואה להפרין בתוספת GPI, מבלי לפגוע בתוצאות איסכמיות.

הנחיות ACCF/AHA ל-PCI ממליצות לשקול את Bivalirudin כחלופה להפרין בחולים בסיכון גבוה לסיבוכי דימום, כגון אלה עם גיל מתקדם, מין נשי, משקל גוף נמוך או הפרעה בתפקוד הכלייתי. הנחיות ה-ESC לטיפול בתסמונות כלילית חריפות מציעות גם כי ניתן לשקול Bivalirudin בחולים בסיכון גבוה לדימום שעוברים PCI.

במסגרת ניתוחי לב, ביוואלירודין עשוי להיות מועדף על פני הפרין בחולים עם היסטוריה של HIT או אלה בסיכון גבוה לסיבוכי דימום. מספר מחקרים הוכיחו את היעילות והבטיחות של Bivalirudin כחלופה להפרין בחולים שעוברים השתלת עורקים כליליים (CABG) או ניתוח מסתמים. ניסוי EVOLUTION-ON, שהשווה בין ביבלירודין להפרין עם היפוך פרוטמין בחולים שעברו CABG, מצא כיביבלירודיןהיה קשור להפחתת משמעותית של 24-שעת ניקוז צינור החזה ודרישות עירוי בהשוואה להפרין.

עם זאת, חשוב לציין כי השימוש השגרתי של Bivalirudin בניתוחי לב נותר שנוי במחלוקת, לאור עלותו הגבוהה יותר והיעדר ראיות סופיות לעליונות על הפרין במונחים של תוצאות קליניות. ההחלטה להשתמש ב-Bivalirudin בניתוחי לב צריכה להיות מותאמת אישית בהתבסס על גורמי המטופל ופרוטוקולים מוסדיים, תוך שקלול היתרונות והעלויות הפוטנציאליים.

בנוסף להתוויות הספציפיות הללו, ייתכנו מצבים קליניים אחרים שבהם ביוואלירודין מועדף על פני הפרין בהתבסס על גורמים בודדים של המטופל ושיקול דעת קליני. לדוגמה, בחולים עם היסטוריה של תגובות אלרגיות להפרין או באלה עם טרומבוציטופניה חמורה מסיבות אחרות, Bivalirudin עשוי להיות חלופה בטוחה יותר לאנטי קרישה.

לסיכום, Bivalirudin מועדף על פני הפרין במספר מצבים קליניים, כולל חולים עם היסטוריה של HIT, אלו בסיכון גבוה לסיבוכי דימום וחולים מסוימים שעוברים PCI או ניתוח לב. ההחלטה להשתמש ב-Bivalirudin צריכה להתבסס על שיקול זהיר של גורמי מטופל בודדים, תוך שקלול היתרונות והסיכונים הפוטנציאליים של כל אפשרות נוגדת קרישה. ככל שהראיות הקליניות ממשיכות להתפתח, חשוב שהרופאים יישארו מעודכנים בהנחיות ובהמלצות העדכניות ביותר לשימוש ב-Bivalirudin והפרין בהקשרים קליניים שונים.

הפניות

1. Lincoff, AM, Bittl, JA, Harrington, RA, Feit, F., Kleiman, NS, Jackman, JD, ... & REPLACE-2 חוקרים. (2003). חסימת Bivalirudin ו-glycoprotein IIb/IIIa זמנית בהשוואה לחסימת הפרין וחסימה מתוכננת של גליקופרוטאין IIb/IIIa במהלך התערבות כלילית מלעורית: REPLACE-2 מחקר אקראי. JAMA, 289(7), 853-863.

2. Stone, GW, McLaurin, BT, Cox, DA, Bertrand, ME, Lincoff, AM, Moses, JW, ... & ACUITY Investigators. (2006). Bivalirudin לחולים עם תסמונות כלילית חריפות. New England Journal of Medicine, 355(21), 2203-2216.

3. Shahzad, A., Kemp, I., Mars, C., Wilson, K., Roome, C., Cooper, R., ... & HEAT-PPCI Trial Investigators. (2014). הפרין לא מנותק לעומת ביוואלירודין בהתערבות כלילית מלעורית ראשונית (HEAT-PPCI): מחקר אקראי מבוקר, מרכז יחיד, אקראי. The Lancet, 384(9957), 1849-1858.

4. Levine, GN, Bates, ER, Blankenship, JC, Bailey, SR, Bittl, JA, Cercek, B., ... & Ting, HH (2011). הנחיות ACCF/AHA/SCAI לשנת 2011 להתערבות כלילית מלעורית: דו"ח של הקרן האמריקאית לקרדיולוגיה/כוח המשימה של איגוד הלב האמריקאי בנושא הנחיות תרגול והחברה לאנגיוגרפיה קרדיווסקולרית והתערבויות. Circulation, 124(23), e574-e651.

5. Roffi, M., Patrono, C., Collet, JP, Mueller, C., Valgimigli, M., Andreotti, F., ... & Windecker, S. (2016). הנחיות ESC לשנת 2015 לניהול תסמונות כלילית חריפות בחולים המציגים ללא עלייה מתמשכת במקטע ST: כוח משימה לניהול תסמונות כלילית חריפות בחולים המציגים ללא מקטע ST-Segment עלייה מתמשכת של האגודה האירופית לקרדיולוגיה (ESC). European Heart Journal, 37(3), 267-315.

6. Dyke, CM, Smedira, NG, Koster, A., Aronson, S., McCarthy, HL, Kirshner, R., ... & Spiess, BD (2006). השוואה של ביבלירודין להפרין עם היפוך פרוטמין בחולים שעוברים ניתוח לב עם מעקף לב-ריאה: מחקר EVOLUTION-ON. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 131(3), 533-539.

7. Koster, A., Dyke, CM, Aldea, G., Smedira, NG, McCarthy, HL, Aronson, S., ... & Spiess, BD (2007). Bivalirudin במהלך מעקף לב-ריאה בחולים עם טרומבוציטופניה קודמת או חריפה הנגרמת על ידי הפרין ונוגדנים להפרין: תוצאות ניסוי CHOOSE-ON. The Annals of Thoracic Surgery, 83(2), 572-577.

8. Warkentin, TE, Greinacher, A., & Koster, A. (2008). ביבלירודין. Thrombosis and Haemostasis, 99(5), 830-839.

9. Kastrati, A., Neumann, FJ, Mehilli, J., Byrne, RA, Iijima, R., Büttner, HJ, ... & ISAR-REACT 3 חוקרי המשפט. (2008). Bivalirudin לעומת הפרין לא מנותק במהלך התערבות כלילית מלעורית. New England Journal of Medicine, 359(7), 688-696.