פרימידון(קישור:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/primidone-powder-cas-125-33-7.html) היא תרופה אנטי אפילפטית השייכת לתרכובות איזופרן בנוסחה מולקולרית של C12H14N2O2 ומשקל מולקולרי של 218.26. זוהי אבקת קריסטל לבנה או צהובה בהירה, חסרת ריח וחסרת טעם. כמעט בלתי מסיס במים, אך מסיס בקלות בכלורופורם, בנזן, אתנול, אצטון וממיסים אורגניים אחרים. בתנאים בסיסיים או חומציים, הוא עובר הידרוליזה בקלות. יציב יחסית, לא מושפע בקלות באוויר יבש. תחת הפעולה של חומצה חזקה, אלקלי חזק, חמצון, אוזון, קרינה אולטרה סגולה וכו ', קל לפרק ולהתפרק. יש לו רעילות מסוימת והוא יכול לגרום להרעלה ומוות. יש להקפיד על אמצעי בטיחות והגנה רלוונטיים במהלך ההכנה, האחסון והשימוש.
תכונות כימיות של פרימידון.
1. חומציות ואלקליניות
פרימידון הוא תרכובת בסיסית חלשה עם ערך pKa של כ-7.0-7.5. בתנאים חומציים, פרימידון עובר הידרוליזה בקלות ליצירת המטבוליטים העיקריים phenobarbital ו- phenylethylmalonamide (PEMA). בתנאים אלקליים, Primidone נוטה למיצוי נתרן לאוריל סולפט-אתנול כדי להשיג את המצב הבסיסי החופשי שלו. בנוסף, לפרימידון יכולות להיות תגובות חומצה-בסיס עם כמה תרופות או מרכיבים, המשפיעות על ספיגתן וחילוף החומרים שלהן.
2. חיזור
פרימידון עצמו אינו נוטה לתגובות חיזור. עם זאת, תחת פעולתם של חומרים חמצוניים מסוימים, כגון מי חמצן, מי חמצן, חומצה כרומית וכו', פרימידון נוטה לתגובת חמצון ויוצר תוצרי חמצון מתאימים. בנוסף, בתנאים מצמצמים, פרימידון נוטה להידרוליזה ויוצר פנוברביטל ו-PEMA.
3. תגובת אסטריפיקציה
פרימידון מכיל שתי קבוצות פונקציונליות קרבוקסיל וקבוצת אסטרים מקושרת C-O-C, ולכן הוא נוטה לאסטריפיקציה. פרימידון יכול להגיב עם כמה תרכובות אלכוהול כדי ליצור אסטרים של פרימידון תואמים, ולמוצרים האסטריים הללו עשויה להיות פעילות אנטי-אפילפטית.
4. תגובות הוספה אלקטרופיליות
פרימידון מכיל קשר בלתי רווי, כך שיכולות להתרחש תגובות הוספה אלקטרופיליות. תחת פעולתם של ריאגנטים אלקטרופיליים מסוימים, כגון הלוגן, ניטרו, קרבוקסיל וכו', פרימידון נוטה לתגובת הוספה כדי ליצור תוצרי הוספה מתאימים.
5. תגובת אמינציה
פרימידון מכיל קבוצה פונקציונלית אמינו, ולכן הוא נוטה לתגובת אמינציה. תחת פעולתם של ריאגנטים אמינו מסוימים, כגון מי אמוניה, אתילןדיאמין וכו', פרימידון נוטה לתגובת אמינציה ומייצר תוצרי אמינציה מתאימים.
6. תגובות פוטוכימיות
פרימידון מושפע בקלות מקרינה אולטרה סגולה. בתגובות פוטוכימיות, פרימידון נוטה לתגובות פיצוח או הוספת גלגל ליצירת מוצרים פוטוכימיים מתאימים.
בקיצור, פרימידון הוא תרכובת בעלת תכונות כימיות שונות כמו חומציות ובסיסיות, תכונת חיזור, תגובת אסטריפיקציה, תגובת הוספה אלקטרופילית, תגובת אמינציה ותגובה פוטוכימית. יש להקדיש תשומת לב מיוחדת לאמצעי בטיחות והגנה במהלך ההכנה, האחסון והשימוש.
המבנה המולקולרי של פרימידון מכיל טבעת הטרוציקלית בת חמישה איברים (2,4-טבעת דיאזציקלוהקסנון), שתי קבוצות מתיל וקבוצת אתוקסית אחת. ה-"C" בנוסחה המולקולרית שלו מייצג פחמן, שפועל כמקשר במבנה המולקולרי של פרימידון, בעוד שה-H מייצג אטום מימן, השומר על השלמות המולקולרית. בנוסף, "N" מייצג אטום חנקן, "O" מייצג אטום חמצן, ו-"E" מייצג קבוצת אתוקסית.
ניתן לתאר את המבנה המולקולרי של פרימידון בכמה שיטות, כאשר הנפוצות שבהן הן שימוש בדיאגרמות מסלול ליניאריות ומולקולריות. במבנה ליניארי, כל אטום של הנוסחה הכימית המולקולרית מחובר ליצירת שרשרת מולקולרית בהתאם ליחסי הקשר בין האטומים במולקולה. דיאגרמת המסלול המולקולרית מציגה את יחסי הגומלין בין אטומי הפחמן והחנקן ואת התפלגות ענני האלקטרונים, ובכך חושפת את התכונות הכימיות ושיטות התגובה בתוך מולקולת הפרימידון.
פרימידון היא תרופה בשימוש נרחב לטיפול באפילפסיה ורעידות. הבנת התכונות הפרמקוקינטיות של פרימידון חשובה למיטוב השימוש בו ולמעקב אחר בטיחותו. התכונות הפרמקוקינטיות של התרופה כוללות ספיגה, הפצה, חילוף חומרים והפרשה. להלן הקדמה מפורטת:
1. קליטה:
פרימידון היא תרופה דרך הפה הנספגת ממערכת העיכול. קצב ומידת הקליטה שלו משתנים מאדם לאדם. בנסיבות רגילות, פרימידון נספג במלואו במערכת העיכול, אך מהירות ומידת הספיגה שלו מופחתים לאחר הארוחות. לכן, מומלץ למטופלים ליטול פרימידון שעתיים לפני או אחרי הארוחות.
בנוסף למתן דרך הפה, Primidone יכול להינתן גם תוך שריר או תוך ורידי, אך רק לעתים רחוקות משתמשים בכך.
2. הפצה:
פרימידון מופץ באופן נרחב בגוף, בעיקר בכבד, שרירים, כליות ורקמות המוח. הוא יכול גם לחצות את מחסום הדם-מוח, להיכנס למערכת העצבים המרכזית ולהגיע לריכוזים דומים ברקמת המוח כמו בדם. מאפייני ההפצה שלו נקבעים בעיקר על ידי המבנה המולקולרי והתכונות הפיזיולוגיות של התרופה.
3. חילוף חומרים:
פרימידון עובר חילוף חומרים בגוף לפנוברביטל ולכמה מטבוליטים פעילים אחרים. תהליך זה מתרחש בעיקר בכבד וקשור למערכת האנזים CYP450. Phenobarbital היא תרופת הרגעה עתיקה אשר הייתה בשימוש נרחב בטיפול אנטי אפילפטי. הוא מפעיל את השפעתו האנטי-אפילפטית בעיקר על ידי שיפור התפקוד של קולטן GABA A, ובכך מפחית את ההתרגשות של נוירונים ושליטה בהתרחשות של התקפים אפילפטיים.
קצב חילוף החומרים וההפרשה של פרימידון משתנה בהתאם להבדלים האישיים. לנשים בהריון, לאנשים עם אפילפסיה, לתינוקות ולקשישים יש קצב חילוף חומרים איטי יותר מאשר לאנשים בריאים. בנוסף, גורמים רבים, כגון תפקודי כבד והשפעת תרופות אחרות וכו' עשויים להשפיע גם על קצב חילוף החומרים של פרימידון.
4. הפרשה:
פרימידון ומטבוליטים שלו מופרשים בעיקר על ידי הכליות. זמן מחצית החיים של Primidone הוא 8-24 שעות, וזמן ההפרשה ישתנה בהתאם לגורמים כמו תפקוד הכליות של המטופל וקצב חילוף החומרים. בחולים עם תפקוד כליות לקוי, קצב ההפרשה עלול להיות מופחת, ובכך להעלות את ריכוז התרופה בפלזמה ואת הסיכון לתופעות לוואי רעילות.
בקיצור, פרימידון היא תרופה דרך הפה, אשר עוברת בעיקר חילוף חומרים ומופרשים באמצעות חילוף החומרים בכבד והפרשת כליות. תהליכי הספיגה, ההפצה וההפרשה שלו מושפעים מגורמים רבים, כגון מאפיינים פיזיולוגיים, קצב חילוף החומרים ותפקודי כבד. הבנת התכונות הפרמקוקינטיות של פרימידון חשובה מאוד לגיבוש משטר תרופות סביר ולניטור יעילות התרופה והסיכון.
ההיסטוריה של גילויו של פרימידון החלה בשנות הארבעים, כאשר רופא בשם שכטר הבחין לראשונה כי לתרכובת עשויה להיות השפעה של טיפול באפילפסיה ורעידות.
בשנת 1949, הרוקח ומדען המוח האמריקני סידני אודנפרינד ואחרים סינתזו את פרימידון בפעם הראשונה, וגילו שיש לו השפעות מרגיעות ונוגדות פרכוסים בבעלי חיים. מאז, פרימידון החלה להיכנס לשלב הניסויים הקליני, ולבסוף אושרה כבעלת השפעת בקרה יעילה על כמעט כל סוגי האפילפסיה, והפכה בהדרגה לאחת מהתרופות האנטי-אפילפטיות המרכזיות.
להלן תיאור מפורט של ההיסטוריה של גילויו של פרימידון:
1. חקר מוקדם:
פרימידון סונתז על ידי סידני אודנפרנד ועמיתיו בתחילת שנות ה-40. באותה תקופה הם חיפשו תרופות אנטי אפילפטיות חדשות לטיפול בהפרעה נוירולוגית נפוצה זו. זוהי משימה קשה מאוד כי ישנם סוגים רבים של אפילפסיה והם מגיבים בצורה שונה לתרופות שונות.
במהלך המסע, Udenfriend השתמש בתרכובת בשם "פרומתזין" כדי ליצור תרופה אנטי-אפילפטית חדשה. הוא שם לב שלתרכובת יש השפעות נוגדות פרכוסים והרגעות בבעלי חיים, אך ההשפעות לא היו מספקות במיוחד.
אז Udenfriend ועמיתיו יצאו לסנתז תרכובות דמויות פרומתזין ולבדוק אותן. ביניהם, פרימידון היא אחת התרכובות שנמצאו לבסוף כבעלות השפעה אנטי-אפילפטית.
2. הניסוי הקליני הראשון:
בשנת 1949, Udenfriend et al. השתמש בפרימידון בפעם הראשונה בניסויים קליניים בבני אדם כדי להעריך את יעילותו באפילפסיה. נמצא שפרימידון יעיל בשליטה כמעט בכל סוגי האפילפסיה עם מעט תופעות לוואי יחסית.
עם זאת, המחקר באותה תקופה היה מוגבל לניסויים בקנה מידה קטן ודיווחי מקרה, ויש צורך במחקר נוסף כדי להוכיח את היעילות והבטיחות של Primidone. כמה מחקרים הראו שלפרימידון עלולות להיות יותר תופעות לוואי מתרופות אנטי אפילפטיות אחרות, כגון סחרחורת, עייפות ותגובות נפשיות חריגות.
זה הוביל לשימוש מוגבל בפרימידון, שניתן להשתמש בו רק תחת תצפית וניטור קפדניים.
3. מחקר המשך:
במהלך העשורים הבאים, חוקרים רבים ערכו מחקרים נוספים על פרימידון כדי להעריך את יעילותו ובטיחותו נגד אפילפסיה ורעידות.
כמה מחקרים הראו שפרימידון יעיל בהפחתת תדירות ההתקפים באפילפסיה, ועשוי לעבוד טוב יותר אצל אנשים עם סוגים מסוימים של אפילפסיה. בנוסף, הוכח כי פרימידון משמש גם לשליטה על הופעת רעידות, כגון רעידות עדינות של מחלת פרקינסון.
עם זאת, תופעות הלוואי של Primidone נותרו דאגה חשובה. בנוסף לתופעות הלוואי שהוזכרו לעיל, דווחו גם תופעות לוואי קשות כמו לויקופניה, תפקוד כבד לא תקין ועוד. ממצאים אלו הובילו להגבלות נוספות על השימוש בפרימידון.
עם הזמן, תרופות אנטי אפילפטיות אחרות החליפו בהדרגה את פרימידון. עם זאת, פרימידון עדיין נחשבת לאחת התרופות היעילות לטיפול באפילפסיה ורעד, ועדיין נמצא בשימוש נרחב במקרים מסוימים.
לְסַכֵּם:
Primidone היא תרופה יעילה נגד אפילפסיה ורעד, שמקורה בשנות ה-40 של המאה הקודמת, מסונתזת על ידי Sidney Udenfriend וחב', והוכיחה את השפעתה הטיפולית על אפילפסיה ורעד באמצעות ניסויים קליניים. עם זאת, תופעות הלוואי והמגבלות של פרימידון הופכות ברורות יותר ויותר, וגורמות לתרופות אנטי אפילפטיות אחרות להחליף אותו בהדרגה. עם זאת, פרימידון עדיין נחשבת לאחת התרופות החשובות בטיפול באפילפסיה ורעד, המספקת לחולים אפשרות טיפול יעילה.