מבוא
פסירוטיד הוא פשוט מקורי של סומטוסטטין שזכה להמון שיקולים בתחום האנדוקרינולוגיה בגלל תכונותיו הפרמקולוגיות המיוחדות ויישומים צפויים בתרופות. תפקידו כציקלוהקסאפפטיד מהונדס על ידי קשירה והפעלה של קולטני סומטוסטטין (SSTR) ברקמות הגוף השונות. ברשומה זו בבלוג, נחקור את מערכת הפעילות של המוצר, נעמיד אותה בניגוד לזו של אנלוגים אחרים של סומטוסטטין ונראה כיצד ההשפעות המשקמות שלו מושגות על ידי ויסות מסלולי הסימון במורד הזרם והגבלת SSTRs.
כיצד מובילה הקישור של פסירוטיד לקולטני סומטיוסטטין להשפעות הטיפוליות שלו?
ההגבלה וההפעלה של הקולטן לסומטוסטטין (SSTR) היא מערכת הפעולה החיונית של פסירוטיד. SSTRs הם קולטנים מצמידים לחלבון G (GPCRs) המופצים בכל רחבי רקמות שונות, כולל המסגרת המוגנת, הלבלב, מערכת העיכול ואיבר יותרת המוח. חמשת תת-הסוגים של SSTRs הם SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4 ו-SSTR5. ישנה יכולת פיזיולוגית מובהקת והעברת רקמות לכל אחד מתתי הסוגים הללו.
ל-Pasireotide יש אזורי חוזק עבור SSTRs 1, 2, 3 ו-5. בנוסף, יש לו תכונות רבות המגבילות. Optreotide ולנראוטיד, שני אנלוגים נוספים של סומטוסטטין, ברמה בסיסית מאוד נקשרים ל-SSTR2. מקובל שהוא משכנע ביותר בניהול מצבים נוירואנדוקריניים ספציפיים כמו מחלת קושינג ואקרומגליה בשל פרופיל הגבלת הקולטן הנרחב שלו.
כאשר המוצר נקשר ל-SSTRs, הוא משנה את מגוון הקולטן, ותומך בחלבוני G הקשורים, במיוחד משפחת Gi/o, אשר חסרת אונים לרעל שעלת. החומר הסינטטי שנמצא בסיכון לשיפור של AMP מחזורי (cAMP), משלוח שני בסיסי שנמשך עם תהליכי תאים שונים, נשלט כאשר חלבוני Gi/o מופעלים.
הפחתת רמות ה-CAMP של Pasireotide משפיעה בגדול על חומרי תאים נוירואנדוקריניים ועל פליטת פפטיד. פליטת כימיקלים אדרנו-קורטיקוטרופיים (ACTH) מתאי קורטיקוטרופי יותרת המוח, המהווה את הגורם העיקרי לייצור יתר של קורטיזול במחלת קושינג, מצטמצמת למעשה לפי מוצר. בדומה לאופן שבו הוא מווסת את יציאתם של הורמון גדילה (GH) וגורם גדילה דמוי אינסולין (IGF-1) על תאי סומטוטרופים, אשר אינם מווסתים באקרומגליה, הוא נקשר ל-SSTR2, SSTR3 ו-SSTR5.
ההגבלה של המוצר ל-SSTRs יכולה אולי להתאים את ריבוי התאים, אפופטוזיס ושחרור החומר. זה הוצג כדי לעצור את הגידול של תאי התקדמות שונים, כולל אלה של סרטן נוירואנדוקריני, מחלות חזה וערמונית, התפתחויות מזיקות נוירואנדוקריניות ואדנומות יותרת המוח. ההשפעה האנטי-פרוליפרטיבית הזו נגרמת על ידי ההכרה בתפיסת מחזור התא ובאפופטוזיס, כמו גם ריסון של מסלולי גורמי קידום כמו חלבון קינאז (MAPK) ו-phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) .
בנוסף, הוכח כי לעיכוב SSTRs של Pasireotide יש השפעה אימונומודולטורית, דבר המצביע על כך שהוא עשוי להיות יעיל יותר כטיפול במצבים מסוימים. מגוון רחב של תאים מאובטחים, כולל מונוציטים, לימפוציטים ומקרופאגים, מבטאים SSTRs. זה יכול ליזום SSTRs, שיכולים לשנות את הקיבולת של תאים עמידים ולכסות את היצירה של ציטוקינים פוגעים.
לסיכום,פסירוטידההשפעות המועילות של זה נובעות בעיקר מהיכולת שלה להיקשר לקולטני סומטוסטטין, במיוחד SSTR1, SSTR2, SSTR3 ו-SSTR5, באמצעות מגוון מנגנונים, כולל אימונומודולציה, עיכוב פליטה כימית, אפופטוזיס ושינוי גדילה. כתוצאה מהפרופיל הרחב המגביל את הקולטן שלו, הוא משתלם יותר בטיפול בכמה בעיות נוירואנדוקריניות. באופן זה, זה עשוי להיות שימושי במצבים שונים שבהם SSTRs נעולים בפתוגנזה של המחלה.
מהם מסלולי האיתות במורד הזרם המווסתים על ידי פסירוטיד?
כאשר פסירוטיד קשור לקולטני סומטוסטטין (SSTRs), מתרחשת התקדמות של מקרים של סימון עוקבים, אשר סוף סוף מתערבים בהשפעות המשקמות של התרופה. ישנם מספר שליחים תוך-תאיים, קינאזות וגורמי שיא המעורבים בנתיבי הסימון השונים והמורכבים הללו. נבחן את מסלולי האיתות המרכזיים של Pasireotide במורד הזרם והשפעותיהם על מנגנון הפעולה של התרופה בחלק זה.
אחד ממאפני האותות העיקריים שהמוצר משתמש בהם הוא מסלול ה-AMP (cAMP) מחזורי. כפי שצוין קודם לכן, הוא נקשר ל-SSTRs ומפעיל חלבוני Gi/o, מוריד את רמות ה-cAMP התוך תאי ומעכב אדניליל ציקלאז. ההפחתה ב-cAMP משפיעה למעשה על תהליכים שונים של תאים, כולל שחרור חומרים, שכפול תאים והכרזה איכותית.
זה מחניק את פליטת ACTH ו-GH בתאים נוירואנדוקריניים, למשל, קורטיקוטרופים של יותרת המוח וסומאטוטרופים, על ידי מניעת סימון cAMP. זה מושג על ידי שינוי אפקטורים שונים במורד הזרם של cAMP, כגון חלבון קינאז A (PKA) וחלבוני סחר שיזמו cAMP ישירות (Epacs). מכיוון שהוא מעכב PKA ו-Epacs, יש לו השפעה על דפוסי ביטוי הגנים בתאים אלה וכן על דיכוי סינתזה ושחרור הורמונים.
מסלול ברד ענק נוסף שהשתנה על ידו הוא מסלול החלבון קינאז המונע על ידי מיטוגן (MAPK). מסלול MAPK, מווסת מפתח של שגשוג, התמיינות והישרדות תאים, נקשר להפרעות ניאופלסטיות ודלקתיות רבות. הוכח שהוא נקשר ל-SSTRs, מעכב את ההפעלה של קינאזות Raf, MEK ו-ERK ורכיבי מסלול MAPK אחרים.
במגוון תאים סרטניים, ההשפעות האנטי-פרוליפרטיביות והאפופטוטיות של Pasireotide מוגברות על ידי עיכוב מסלול MAPK. לדוגמה, הסתרת סימון MAPK של המוצר הוכחה כדי לדכא את תנועת מחזור התא ולהפעיל אפופטוזיס באדנומות של יותרת המוח, וכתוצאה מכך לעיכוב גדילה ולתוצאות קליניות. באופן דומה, היכולת של Pasireotide להאט את צמיחת הסרטן ולהגביר את היעילות של טיפולים מאושרים אחרים נבלמה על ידי יכולתו לאזן את מסלול MAPK בסרטן נוירואנדוקריני.
למרות מסלולי cAMP ו-MAPK, הגבלת Pasireotide ל-SSTRs יכולה באופן דומה לאזן את מסלול ה-phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K). ההפעלה של מסלול PI3K - בקר בסיסי נוסף של התפתחות תאים, עיכול וסיבולת - נקשרה למגוון מחלות ובעיות מטבוליות. הוכח שהוא מדכא את מסלול ה-PI3K במבחר סוגי תאים, כולל תאים נוירואנדוקריניים והיפופיזה.
לוויסות המוצר של מסלול PI3K יש השלכות משמעותיות על ההשפעות המטבוליות והאנטי-גידוליות שלו. באדנומות של יותרת המוח, למשל, הוכח כי הכיסוי של PI3K המצהיר שהוא מעצב מחדש את הספיקות של מעכבי mTOR, מעורר תחפושת התפתחות משמעותית יותר והרס את התוצאות הקליניות. לעיכוב של המוצר במסלול PI3K בלבלב עשויות להיות השפעות נוספות על עיכול גלוקוז ושחרור אינסולין, אך הגורמים המדויקים נותרו בגדר תעלומה.
פסירוטידהקישור של SSTRs יכול להשפיע על תהליכים תאיים אחרים ועל מסלולי איתות כמו איתות סידן, פעילות תעלות יונים וארגון מחדש של השלד הציטוניים. השפעות שונות אלו תורמות להשפעות הפליוטרופיות של המוצר ברקמות והקשרי מחלות שונים.
האיזון בין מסלולי סימון שונים במורד הזרם, כולל מסלולי cAMP, MAPK ו-PI3K, מהווה את מרכיב הפעילות של המוצר. כתוצאה מעיכוב מסלולים אלו של Pasireotide, נגרמות מספר השפעות תאיות, כולל שינוי בחילוף החומרים, הפחתה בשגשוג התאים, עלייה באפופטוזיס וירידה בהפרשת ההורמונים. התועלת של Pasireotide ופיתוח טיפולים חדשניים למצבים נוירואנדוקריניים ומצבים אחרים שבהם SSTRs ממלאים תפקיד משמעותי דורשים הבנה מעמיקה של הקשר המורכב בין מסלולי הסימון הללו לבין תפקודיהם המפורשים ברקמות.
כיצד מנגנון הפעולה של פסירוטיד בהשוואה לזה של אנלוגים אחרים של סומטוסטטין?
Pasireotide היא אחת מתרופות רבות הנחשבות לאנלוגים של סומטוסטטין. Octreotide ולנראוטיד הם שני חברים נוספים בקבוצה זו. בעוד שתרופות אלה חולקות כמה איכויות דומות בסידור הפעולה שלהן, יש הבדלים קריטיים שמעמידים אותה בצד ועומדים בבסיס הפרופיל התומך המדהים שלה. בקטע זה, נשווה את מערכת הפעילות של המוצר לזו של אנלוגים אחרים של סומטוסטטין ונדון במה עשויות המשמעות של הבחנות אלו עבור היישום הקליני שלהם.
הפרופילים המגבילים את הקולטן של המוצר ואנלוגים אחרים של סומטוסטטין הם הבידול החיוני. Octreotide ולנראוטיד, האנלוגים של סומטוסטטין מהדור הראשון, נקשרים בעיקר ל-SSTR2, עם זיקה נמוכה יותר ל-SSTR3 ו-SSTR5. מצד שני, יש לו מגוון רחב הרבה יותר של אתרי קישור וזיקה גבוהה ל-SSTR1, SSTR2, SSTR3 ו-SSTR5.
ההתאמה המשקמת של המוצר ומרכיב הפעילות מושפעים באופן משמעותי מפרופיל הגבלת הקולטן הרחב שלו. Pasireotide, בניגוד לאנלוגים ספציפיים יותר של סומטוסטטין, יכול להפעיל השפעות מעכבות חזקות ומקיפות יותר על פריקה כימית והתפתחות סרטן על ידי התמקדות בתתי סוגים שונים של SSTR. במצבים כמו מחלת קושינג ואקרומגליה, שבהם תת-סוגים שונים של SSTR קשורים לפתוגנזה של מחלה, זה משמעותי במיוחד.
לדוגמה, אדנומות קורטיקוטרופיות במחלת קושינג מכילות רמות מוגברות של SSTR5, אשר למעשה אינן מוגדרות על ידי octreotide או lanreotide. הוא מדכא ביעילות את הפרשת ACTH ומנרמל את רמות הקורטיזול במספר משמעותי של חולי מחלת קושינג שנכשלו או שאינם מסוגלים לעבור ניתוח בגלל הזיקה הגבוהה שלו ל-SSTR5. כדאיות משופרת זו הוכחה במחקרים מקדימים קליניים, שבהם המוצר עלה על טיפול מזויף וטיפולים קליניים אחרים מבחינת תוצאות.
אדנומות סומטוטרופיות מבטאות גם תת-סוגים רבים של SSTR, כולל SSTR2, SSTR3 ו-SSTR5, באקרומגליה. למרות שאוקטריאוטיד ולנראוטיד יכולים להוריד את רמות ה-GH ו-IGF-1 אצל אנשים רבים עם אקרומגליה, יש סיכוי שחלקם יהפכו עמידים לטיפול או יפסיקו לקחת הכל ביחד. מחקר PAOLA מצביע על כך שפרופיל הקישור הרחב יותר שלו לקולטן עשוי לעזור לחולים אלו להתגבר על עמידות ולשפר את השליטה הביוכימית.
פרופיל הגבלת הקולטן הנרחב יותר של Pasireotide עשוי לתת יתרונות גם לגבי ההשפעות האנטי-פרוליפרטיביות והאנטי-גידוליות שלו, למרות הכדאיות הטובה יותר שלו בשליטה בפליטת כימיקלים. על ידי איפוס של תת-סוגים שונים של SSTR, הוא יכול להתאים היקף גדול יותר של מסלולי הגלישה במורד הזרם שנמשכו עם שיפור התא והתמדה, בדומה למסלולי MAPK ו-PI3K. זה עשוי להשפיע על כמה טוב זה יכול לקדם אפופטוזיס ולעצור את צמיחת הגידול בגידולים נוירואנדוקריניים וגם בגידולים שאינם נוירואנדוקריניים.
בכל מקרה, הכרחי לשים לב שפרופיל הגבלת הקולטן הגדול יותר של המוצר עשוי להיות קשור באופן דומה לפרופיל השפעה מקרי אחר הבולט מאנלוגים אחרים של סומטוסטטין. ההבדל הברור ביותר הוא הסיכון המוגבר של Pasireotide להיפרגליקמיה ולסוכרת. זה מקובל להיות תוצאה ישירה של הנטייה הגבוהה של המוצר ל-SSTR5, אשר מועבר בתאי בטא של הלבלב ומצפה לקטע בשחרור אינסולין. על ידי עיכוב הפרשת אינסולין, זה יכול לגרום או להחמיר היפרגליקמיה, מה שמצריך ניטור וניהול קפדני של רמות הגלוקוז בדם במהלך הטיפול.
בשל הקישור הספציפי יותר שלהם ל-SSTR2, לאוקטריאוטיד ולנראוטיד, לעומת זאת, יש פרופיל מטבולי נוח יותר ופחות נוטים לגרום להיפרגליקמיה. בהתחשב במצב הגליקמי של חולים בודדים ובגורמי סיכון אחרים, הבדל זה בפרופילי ההשפעה עשוי להקל על בחירת סומטוסטטין.
לקחת הכל בחשבון,פסירוטידמערכת הפעילות של משתנה מזו של אנלוגים אחרים של סומטוסטטין, בעיקר בגלל החלקיות הבולטת יותר שלה עבור פרופילים מגבילי קולטן SSTR1, SSTR2, SSTR3 ו-SSTR5. מכיוון שהוא מכוון למגוון רחב יותר של תת-סוגי SSTR, הוא יעיל יותר בשליטה על הפרשת הורמונים ובעיכוב צמיחת גידול, במיוחד כאשר מעורבים מספר תתי-סוגי SSTR. בכל מקרה, ההשפעות המשניות הבלתי ניתנות לטעות של התרופה, במיוחד ההימור המורחב של היפרגליקמיה, מושפעות בנוסף מפרופיל מגביל הקולטנים הנרחב יותר שלה. הבנת הכישורים הללו היא חמורה לבחירת הסומטוסטטין הבסיסי הסביר ביותר למטופלים בודדים ולעדכון תוצאות הטיפול תוך הגבלת השפעות מנוגדות.
הפניות
1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). מחקר שלב 3 של 12-חודש של פסירוטיד במחלת קושינג. New England Journal of Medicine, 366(10), 914-924.
2. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Pasireotide C2305 Study Group. (2014). Pasireotide לעומת המשך טיפול עם octreotide או lanreotide בחולים עם אקרומגליה לא מבוקרת (PAOLA): ניסוי אקראי, שלב 3. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2(11), 875-884.
3. Cuevas-Ramos, D., & Fleseriu, M. (2014). ליגנד קולטן סומטוסטטין ועמידות לטיפול באדנומות יותרת המוח. Journal of Molecular Endocrinology, 52(3), R223-R240.
4. Bruns, C., Lewis, I., Briner, U., Meno-Tetang, G., & Weckbecker, G. (2002). SOM230: תכשיר חדשני מסוג סומטוסטטין peptidomimetic עם קישור קולטן לגורם המעכב שחרור סומטוטרופין (SRIF) רחב ופרופיל אנטי-הפרשי ייחודי. European Journal of Endocrinology, 146(5), 707-716.
5. Schmid, HA, & Schoeffter, P. (2004). פעילות פונקציונלית של האנלוג הרב-ליגנדי SOM230 בתתי סוגים של קולטן סומטוסטטין רקומביננטי אנושי תומכת בשימושיות שלו בגידולים נוירואנדוקריניים. נוירואנדוקרינולוגיה, 80(ספק 1), 47-50.
6. Lacroix, A., Gu, F., Gallardo, W., Pivonello, R., Yu, Y., Witek, P., ... & Boscaro, M. (2018). יעילות ובטיחות של פסירוטיד פעם חודשית במחלת קושינג: ניסוי קליני של 12 חודשים. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 6(1), 17-26.
7. Silverstein, JM (2016). היפרגליקמיה הנגרמת על ידי פסירוטיד בחולים עם מחלת קושינג או אקרומגליה. יותרת המוח, 19(5), 536-543.
8. הנרי, RR, Ciaraldi, TP, Armstrong, D., Burke, P., Ligueros-Saylan, M., & Mudaliar, S. (2013). היפרגליקמיה הקשורה ל-pasireotide: תוצאות ממחקר מכניסטי במתנדבים בריאים. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 98(8), 3446-3453.