הבנת הקשר המבלבל ביניהםפפטיד דמוי גלוקגון 1(GLP-1) וגלוקגון הם הבסיסיים לקבלת שליטה על החלקים שלהם בהנחיות מטבוליות וסוכרת למנהלים. GLP-1 וגלוקגון הם שני הפפטידים הנמסרים בחלקת מערכת העיכול, אך עם יכולות מגבילות.
GLP-1 ידועה בעיקר בשל תפקידה בקידום פליטת אינסולין מתאי בטא בלבלב, וכתוצאה מכך להוריד את רמות הגלוקוז בדם. יתר על כן, הוא מחזיר את פריקת הקיבה, מפחית רעב ומקדם שובע, מה שהופך אותו לשחקן חיוני בשליטה ברמות הגלוקוז לאחר הארוחה ובמשקל הגוף.
גלוקגון פועל בניגוד לאינסולין, ומחייה את הכבד לספק גלוקוז למערכת הדם, ובדרך זו מרחיב את רמות הגלוקוז. זה לוקח חלק חיוני במניעת היפוגליקמיה במהלך צום או בזמנים של עניין אנרגיה מורחבת.
על אף הפעילויות הסותרות שלהם, GLP-1 וגלוקגון חולקים קשר מורכב. מחקר מציע ש-GLP-1 יכול לדכא את פליטת הגלוקגון, במיוחד לאור עלייה ברמות הגלוקוז בדם. מכשול זה מונע יצירת גלוקוז קיצונית על ידי הכבד, ומוסיף להומאוסטזיס של גלוקוז.
טיפולים מבוססי GLP-1-, כמו אגוניסטים לקולטן GLP-1 (7-37), רכשו איכות שאין לטעות בה במתן סוכרת מסוג 2 בגלל יכולתם לשדרג את פליטת האינסולין ולחניק את הפרשת הגלוקגון. תרופות אלו משפרות את השליטה הגליקמית וכן מקדמות את ההפחתה במשקל, מה שהופך אותן למכשירים חשובים בסוכרת למנהלים.
בתקציר, הבנת ההחלפה הרב-צדדית בין GLP-1 וגלוקגון היא קריטית לשחרור חלקיהם בהנחיות מטבוליות וסוכרת למנהלים. הקשר המבלבל ביניהם מדגיש את היתרונות המתקינים הסבירים של התמקדות במסלולים אלה בטיפול בסוכרת ובבעיות מטבוליות קשורות.
כיצד GLP-1 מווסת את הפרשת הגלוקגון?
GLP-1 וגלוקגון, שניהם מתחילים מתאי אלפא וביטא של הלבלב בנפרד, מניחים חלקים קריטיים בהתאמה להומאוסטזיס של גלוקוז, אם כי עם יכולות מסוימות. עם זאת, שיתוף הפעולה שלהם חושף אינטראקציה ניואנסית בסיסית לאיזון מטבולי. נקודת התכנסות אחת היא ההשפעה הניהולית שלGLP-1 (7-37)על פליטת גלוקגון.
תחת רמות גלוקוז רגילות, GLP-1 מראה השפעה מעכבת על פליטת גלוקגון. לאחר הארוחה, כאשר רמת הגלוקוז בדם עולה, תאי L במערכת העיכול מפרקים GLP-1, שמתחבר עם קולטני GLP-1 בתאי אלפא בלבלב.
תקשורת זו מפעילה מזרקות סימון שסופסוף מזרקות את הגלוקגון. הסתרת הגלוקגון שולטת בתפוקת הגלוקוז בכבד, ובהמשך מפנה יצירת גלוקוז בלתי סבירה, ובמקביל מטפחת את ספיגה של גלוקוז ברקמות השוליות.
עם זאת, ההתאמה של פליטת גלוקגון על ידי GLP-1 מגיעה להנחיות הגלוקוז בעבר. הוכחה עולה ממליצה שההשפעה של GLP-1 על הגלוקגון עשויה להשתנות בהסתמך על ההגדרה הפיזיולוגית. לדוגמה, במהלך היפוגליקמיה, GLP-1 עשוי להמריץ את הפרשת הגלוקגון באופן מוזר, ולהתמלא כמערכת ניהולית נגדית לשיקום רמות הגלוקוז בדם לרגילות.
בנוסף, ההשפעה הניהולית של GLP-1 על הפרשת גלוקגון היא רב-גונית, כולל מסלולי סימון רבים בתוך תאי אלפא בלבלב. מסלולים אלו עוטפים מערכות כפופות ל-cAMP, כמו גם שיתופי פעולה עם חלקיקי סימון תוך-תאיים כמו PKA ו-PI3K, אשר בגדול מכיילים את פריקת הגלוקגון לאור בקשות מטבוליות שונות.
הבנת השיח הבלתי צפוי הזה ביןGLP-1 (7-37)וגלוקגון חושף תובנה לגבי הקו המנחה הייחודי של עיכול גלוקוז. זה מדגיש את היכולת המועילה של התמקדות במסלולים אלה בסוכרת, ומצביע לא רק על שיפור הפרשת אינסולין, אך בנוסף לווסת את הפרשת הגלוקגון, בדרך זו משיגים בקרה גליקמית מרחיקת לכת ושיווי משקל מטבולי.
מהן ההשפעות של GLP-1 על מסלולי איתות של גלוקגון?
כדי להבין כיצד GLP-1 שולט בפליטת גלוקגון, חיוני לחקור את השפעתו על מסלולי סימון בתוך תאי אלפא לבלב. קולטני GLP-1 מפעילים מזרקות סימון תוך תאיות המשפיעות על תנועת התא ועל אספקת כימיקלים.
מסלול בולט אחד כולל הפעלת אדניליל ציקלאז, מה שמביא לדרגות מורחבות של אדנוזין מונופוספט מחזורי תוך תאי (cAMP). כתוצאה מכך, עלייה זו גורמת לחלבון קינאז A (PKA) וגורמים אחרים במורד הזרם, ובסופו של דבר מרסנות את פליטת הגלוקגון. חוץ מזה,GLP-1 (7-37)עשוי להשפיע באופן דומה על מסלול ה-phosphoinositide 3-kinase (PI3K), המנהל את עיכול התא ותגובתיות לאינסולין. רכיב מגוון זה מדגיש את חלקו של GLP-1 בשינוי מתן הגלוקגון ומציג את יכולתו האמיתית כיעד למנהלי הסוכרת.
הבנת המסלולים המסובכים הללו חושפת תובנה לגבי המשמעות של GLP-1 עבור פליטת גלוקגון, ומציעה פיסות ידע לגבי מערכות שיקום חדשות לסוכרת ובעיות מטבוליות קשורות. על ידי הבהרת המכשירים התת-אטומיים הללו, אנליטיקאים מתכוונים לטפח תרופות מוצלחות יותר, המעצימות את הכוח של תנועת GLP-1 לשיפור הומאוסטזיס הגלוקוז.
האם מיקוד לציר GLP-1/glucagon יכול להועיל לטיפול בסוכרת?
בהתחשב באופי השזור של GLP-1 וגלוקגון בהומאוסטזיס של גלוקוז, מיקוד הציר שלהם הופיע כאסטרטגיה טיפולית מבטיחה לטיפול בסוכרת. תרופות המווסתות איתות GLP-1, כגון אגוניסטים לקולטן GLP-1 ומעכבי דיפפטידיל פפטידאז-4 (DPP-4), פותחו כדי לשפר את השליטה הגליקמית ולהפחית את הסיכון של היפוגליקמיה.
יתר על כן, מחקרים אחרונים חקרו את היתרונות הפוטנציאליים של אגוניסטים כפולים לקולטן GLP-1/גלוקגון, המכוונים בו זמנית לשני המסלולים להשגת השפעות מטבוליות משופרות. תרופות אלו הראו הבטחה בניסויים פרה-קליניים וקליניים, והדגימו שיפורים בשליטה הגליקמית, במשקל הגוף ובגורמי הסיכון הקרדיווסקולריים.
לסיכום, הקשר ביןפפטיד דמוי גלוקגוןוגלוקגון מורכב ורב פנים, עם השלכות על הומאוסטזיס של גלוקוז ופתופיזיולוגיה של סוכרת. GLP-1 מווסת את הפרשת הגלוקגון באמצעות השפעות ישירות על תאי אלפא בלבלב ומודולציה של מסלולי איתות תוך תאיים. מיקוד לציר GLP-1/glucagon טומן בחובו פוטנציאל טיפולי לטיפול בסוכרת, ומציע דרכים חדשות לשיפור הבריאות המטבולית ותוצאות המטופל.
הפניות:
1. Bagger JI, Knop FK, Lund A, et al. תגובת גלוקגון לעומסים פומיים של גלוקוז ועירוי גלוקוז תוך ורידי איזוגליקמי תואם בחולים עם סוכרת מסוג 2 ואנשים בריאים. סוכרת. 2014;57(8):1720-1725.
2. Campbell JE, Drucker DJ. פרמקולוגיה, פיזיולוגיה ומנגנונים של פעולת הורמון אינקרטין. Cell Metab. 2013;17(6):819-837.
3. Holst JJ, Wewer Albrechtsen NJ, Pedersen J, Knop FK. גלוקגון וחומצות אמינו מקושרות במחזור משוב הדדי: ציר הכבד- -תאי. סוכרת. 2017;66(2):235-240.
4. Lingvay I, Desouza CV, Ptaszynska A, et al. טיפול אוראלי מבוסס אינסולין לעומת משולש לסוכרת מסוג 2 שאובחנה לאחרונה: מה עדיף? טיפול בסוכרת. 2009;32(10):1789-1795.
5. מאייר ג'יי.ג'יי. אגוניסטים לקולטן GLP-1 לטיפול פרטני בסוכרת מסוג 2. Nat Rev Endocrinol. 2012;8(12):728-742.
6. Nauck MA, Meier JJ, Cavender MA, et al. פעולות קרדיווסקולריות ותוצאות קליניות עם אגוניסטים לקולטן-1 דמויי גלוקגון ומעכבי דיפפטידיל פפטידאז-4. מחזור. 2017;136(9):849-870.