סקפולאמין בוטילברומיד(קישור:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/scopolamine-butylbromide-cas-149-64-4.html) היא תרופה בשימוש נרחב לטיפול בתסמינים של מערכת העיכול, והמבנה הכימי שלה דומה לסקופולאמין הידרוברומיד. עבור יצרני תרופות, מציאת שיטת סינתזה יעילה ומעשית יכולה לא רק להפחית במידה ניכרת את עלויות הייצור, אלא גם להבטיח איכות ותפוקה של המוצר.
שיטת סינתזה כימית מסורתית:
1.1 מסלול סינטטי ראשון:
המסלול הסינטטי מגיע מדוח מחקר ("סינתזה של נגזרות בוסקופן"), השלבים העיקריים הם כדלקמן:
שלב 1: תגובה של 2-ברומואיזופרופיל-אצטופנון עם N-methyl-2-pyridinecarboxamide:
מערבבים 2-ברומואיזופרופיל-אצטופנון עם N-methyl-2-pyridinecarboxamide ומגיבים ב-85 מעלות במשך מספר שעות בנוכחות צסיום כלוריד כדי להשיג את המוצר.
שלב 2: תגובה של 2-bromoisopropyl-N-methyl-2-pyridinecarboxamide עם פרופילן אוקסיד:
התוצר הנ"ל מעורבב עם תחמוצת פרופילן ומערבב בטמפרטורת החדר בנוכחות נתרן הידרוקסיד במשך מספר שעות לקבלת סקפולאמין בוטילברומיד.
היתרון של מסלול סינתטי זה הוא שתנאי התגובה מתונים, ואין צורך להשתמש ביותר מדי ממסים וריאגנטים רעילים ומזיקים. עם זאת, שלבי ההפרדה והטיהור של שיטה זו מסורבלים יחסית, והתשואה אינה אידיאלית.
1.2 מסלול סינטטי שני:
המסלול הסינטטי נגזר ממסמך פטנט (פטנט אמריקאי 4418109 A), והשלבים העיקריים הם כדלקמן:
שלב 1: תגובה של חומצה cis-4-hydroxy-3-methoxyphenylacetic עם 2,3-dibromopropionyl bromide:
חומצה cis-4-hydroxy-3-methoxyphenylacetic הייתה מעורבבת עם 2,3-dibromopropionyl bromide והגיבה במשך מספר שעות בטמפרטורת החדר בנוכחות אתנול כדי לתת 2-({{5 }}הידרוקסי-3-מתוקסי פנילאצטית)-2,3-אסטר דיברומופרופיל.
שלב 2: גיבוש מחדש של 2-(4-חומצה הידרוקסית-3-מתוקסיפנילאצטית)-2,3-אסטר דיברומופרופיל:
המוצר הנ"ל התגבש מחדש כדי לקבל מוצר בעל טוהר גבוה יותר.
שלב 3: תגובה של 2-(4-חומצה הידרוקסית-3-מתוקסיפנילאצטית) פרופיונאמידין עם חומצה מטאברומית:
מערבבים 2-(4-hydroxyphenylacetic acid)propionamidine עם metabromide ומגיבים בטמפרטורת החדר במשך מספר שעות בנוכחות אתנול כדי להשיג סקפולאמין בוטילברומיד.
היתרון של מסלול סינתטי זה הוא ששלבי ההפרדה והטיהור אופטימליים, המוצר בעל טוהר גבוה והתשואה אידיאלית יחסית. עם זאת, תנאי התגובה קשים יחסית ודורשים בסיס מעבדתי כימי מסוים.
שיטת סינתזה אנזימטית:
2.1 מסלול סינטטי שלוש:
המסלול הסינטטי מגיע מדוח מחקר שפורסם ב-Journal of Molecular Catalysis B: Enzymatic ("סינתזה אנזימטית של סקופולאמין בוטיל ברומיד באמצעות אסטראז טרמופילי"), השלבים העיקריים הם כדלקמן:
שלב 1: סינתזה של 2-(4-hydroxy-3-methoxyphenylacetic acid) פרופיוניל כלוריד:
מערבבים 2-(4-חומצה הידרוקסית-3-מתוקסיפנילאצטית) עם פרופיוניל כלוריד ומגיבים בטמפרטורת החדר במשך מספר שעות בנוכחות זרז לקבלת 2-({{4} }הידרוקסי-3-חומצה מתאוקסיפנילאצטית) פרופיוניל כלוריד חומצה כלוריד.
שלב 2: תגובה של 2-(4-חומצה הידרוקסית-3-מתוקסיפנילאצטית) פרופיוניל כלוריד עם n-בוטילאממוניום ברומיד.
המוצר הנ"ל מעורבב עם n-butylammonium bromide, ובנוכחות של חוצץ פוספט, בתנאי הטמפרטורה וה-pH המתאימים, נעשה שימוש באנזים Thermomyces lanuginosus lipase (TLL) עם יציבות תרמית גבוהה כדי לזרז את התגובה לקבלת Scopolamine butylbromide.
בהשוואה לשתי שיטות הסינתזה הכימית הראשונות, לדרך סינתטית זו יש תנאי תגובה מתונים יותר וסלקטיביות ותפוקה טובים יותר. עם זאת, לשיטה זו דרישות גבוהות עבור זרזים ואנזימים, ונדרשת אופטימיזציה מסוימת של תהליך.
השוואה וסיכום של שיטות סינתזה:
אם לשפוט על פי מספר השיטות הסינתטיות של Scopolamine butylbromide שהוצגו לעיל, לשיטות סינתזה כימית מסורתיות ולשיטות סינתזה אנזימטיות יש יתרונות וחסרונות משלהן. שיטת הסינתזה הכימית המסורתית פשוטה וקלה, אך תנאי התגובה קשים יחסית, ושלבי ההפרדה והטיהור מסורבלים. לשיטת הסינתזה האנזימטית תנאי תגובה מתונים, סלקטיביות ותפוקה גבוהים, אך דורשת פעילות אנזים גבוהה וטוהר זרז, ונדרשת אופטימיזציה נוספת של התהליך.
לסיכום, השיטה הסינתטית של Scopolamine butylbromide עדיין מתמודדת עם כמה אתגרים וקשיים. עם זאת, עם התפתחות הביוטכנולוגיה וטכנולוגיית הסינתזה הכימית, מאמינים כי יתגלו ויקדמו שיטות סינתזה יעילות, ידידותיות לסביבה ובעלות ביצוע יותר, ובכך יספקו אפשרויות טובות יותר לייצור תעשייתי בקנה מידה גדול של סקפולאמין בוטילברומיד.
Scopolamine butylbromide הוא תרכובת אורגנית מורכבת עם הנוסחה המולקולרית C21H30BrNO4. הוא שייך לקבוצת התרופות dimethyloxymuscarinic, בדומה לאטרופין, אך בהשוואה לאטרופין, יון הברומיד שלו מחליף את קבוצת ההידרוקסיל.
1. מבנה מולקולרי:
המבנה המולקולרי של סקפולאמין בוטילברומיד מכיל מבנה מונו-אסטר של חומצה קרבוקסילית (COOCH2CH2CH2CH3) ומבנה בנזילוקסיקרבוניל (C6H5CH2OCO) המכיל אטום ברום. ביניהם, קבוצת הבנזיל וקבוצת המתיל מחוברות על הקרבוניל ליצירת טבעת בעלת שישה איברים, והטבעת בעלת שישה איברים מחוברת לטבעת נוספת בת חמישה איברים. ישנה קבוצת מאלייל עם שלושה אטומי מימן, קבוצת אמינו אחת ואטום חמצן אחד על הטבעת בעלת חמישה איברים. במבנה האימין, האטומים בארבע המיקומים השונים של הטבעת בעלת חמשת האיברים מחוברים לקבוצות שונות, כפי שמוצג באיור:
מבנה מולקולרי זה מאפשר לסקופולמין בוטילברומיד להיות בעל אפקט אנטיכולינרגי הדומה לזה של אטרופין, ובמקביל, החלפת אטומי הברום מפחיתה את ההשפעות המרכזיות של תרופות אטרופין. בנוסף, המבנה של חלק הטבעת בעל חמישה איברים מעניק גם לסקופולאמין בוטילברומיד יציבות מסוימת.
2. השפעות פרמקולוגיות אנטיכולינרגיות:
Scopolamine butylbromide היא תרופה אנטי-כולינרגית, והשפעתה היא בעיקר להחליש את ההשפעה של אצטילכולין על ידי אנטגוניזציה תחרותית לפעולת אצטילכולין על קולטני M1-M5. במערכת העיכול, Scopolamine butylbromide יכול להרפות את השרירים החלקים, להפחית את הפרשת המים, ולהיות בעל השפעות טיפוליות על הפרעות עיכול, אי נוחות בבטן ומחלות אחרות. במערכת המוטורית, Scopolamine butylbromide יכול להקל על התכווצות שרירים, ויש לו השפעה מסוימת על הקלה על מחלות מערכת מוטוריות כמו טורטיקוליס ספסטי. בנוסף, במערכת הנשימה, Scopolamine butylbromide יכול לשמש גם כמרחיב סימפונות.
3. פרמקוקינטיקה:
Scopolamine butylbromide יכול לחדור לגוף דרך מערכת המעיים ומחסום הדם-מוח לאחר מתן דרך הפה או הזרקה. במערכת העיכול הוא נספג במהירות יחסית, מגיע לרמות שיא בדם תוך כ-1-2 שעות, ומגיע לרמות שיא בדם ב-0.5-1 שעות לאחר ההזרקה. סקפולאמין בוטילברומיד פומי עובר חילוף חומרים בעיקר על ידי הכבד, שם הוא עובר אצילציה או הידרוקסילציה ליצירת מטבוליטים מתאימים, המופרשים מהגוף על ידי הכליות או המרה. הזרקת סקפולאמין בוטילברומיד עוברת חילוף חומרים בקלות ומופרשת על ידי הכליות. באופן כללי, חילוף החומרים והסילוק של Scopolamine butylbromide בגוף מהירים יחסית, וזמן מחצית החיים שלו הוא בין 2-4 שעות.
לסיכום, Scopolamine butylbromide היא תרכובת אורגנית בעלת מבנה מורכב ופעילות ביולוגית חזקה, בעלת השפעות אנטיכולינרגיות שונות. המבנה המולקולרי שלו מכיל מבנה בנזילוקסיקרבוניל ומבנה מונואסטר של חומצה קרבוקסילית, המהווה בסיס חשוב לתכונות הפרמקולוגיות האנטי-כולינרגיות שלו. במונחים של פרמקוקינטיקה, לסקופולאמין בוטילברומיד יש זמינות ביולוגית טובה והשפעות מטבוליות, והוא נמצא בשימוש נרחב בפרקטיקה הקלינית.