טיאנפטיןהיא תרופה נוגדת דיכאון שמגיעה כאבקה לבנה או דמוית לבנה בעלת טעם מר. יש לו מסיסות טובה, המסיסות במים היא 7.91 גרם/ליטר, אך הוא אינו מסיס בממיסים אורגניים מסוימים, כגון אצטון, כלורופורם ודימתיל סולפוקסיד. יציב יחסית בתנאים יבשים ומוצלים, אך רגיש לחמצון והידרוליזה בתנאי שמש ולחות. יש לאחסן אותו בסביבה אטומה, חשוכה ויבשה. זוהי תרופה נוגדת דיכאון בעלת תכונות פיזיקליות טובות. לכן, ישנה משמעות רבה ללמוד את הסינתזה והיישום של החומר.
טיאנפטין (חומצה בוספירנית) היא תרופה נוגדת דיכאון המשפרת את תסמיני הדיכאון על ידי אפנון נוירוטרנסמיטורים ותגובתיות עצבית. ניתן להכין אותו על ידי מספר מסלולים סינתטיים שונים, אותם אנו מתארים בפירוט להלן.
1. שיטת סינתזה באתר:
השיטה פותחה במקור בשנת 1980 על ידי הכימאי הצרפתי אנטואן נונקלרק. בשיטה זו מערבבים תמיסות של חומצה בנזואית (תרכובת זמינה) ותיופן קרבלדהיד ומחממים בנוכחות בסיס ליצירת חומצה בוספירונית. תגובה זו מתקבלת על ידי תגובת הוספת חומצת גרעין (Conjugate Addition) ותגובת לקטוניזציה על הקרבוניל של תיאופן פורמלדהיד.
טיאנפטין היא תרופה המשמשת לטיפול בדיכאון. שיטת הסינתזה באתר שלו כוללת את שלושת השלבים הבאים:
1.1. חומצה פתלית מגיבה עם איזופרופנול אצטל ליצירת דיאיזופרופיל או-איזופרוקסיבנזואט (DPA).
משוואת תגובה: חומצה פתלית בתוספת 2-isopropanol → diisopropyl o-isopropoxybenzoate בתוספת H2O*
ראשית, מוסיפים חומצה פתלית ואיזופרופנול לכור, מערבבים היטב על ידי ערבוב וחימום. לאחר מכן הוסף זרז אצטל ומייצב, ולאחר מכן העלה את טמפרטורת התגובה ל-120 מעלות, ובצע את התגובה למשך 4-6 שעות. לבסוף, תוצר התגובה מקורר וסונן.
1.2. DPA מגיב עם תחמוצת אתילן ליצירת 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[4,5]dioxolinyl-3,5-diisopropoxybenzoic acid (THB).
משוואת תגובה: diisopropyl o-isopropoxybenzoate בתוספת אתילן oxide → 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[4,5]dioxolyl-3,5-diisopropoxy phenylbenzoic acid בתוספת 2-isopropanol
תחילה הוסף DPA ואתילן אוקסיד לקומקום התגובה, חממו אותו לכ-80 מעלות והמשיכו בתגובה למשך 5-6 שעות. מוצרים ייווצרו בהדרגה. לאחר השלמת התגובה, המוצר מופק תחילה עם איזופרופנול, ולאחר מכן התמצית עוברת מיצוי שכבות עם שיעור מסוים של מים כדי לקבל את המוצר THB.
1.3. בנוכחות cyclopropanone ו-6-aminocaproic acid, THB עובר אצילציה, הפחתת קרבוניל ו-decarboxylation ליצירת טיאנפטין.
משוואת תגובה: 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[4,5]dioxolinyl-3,5-diisopropoxybenzoic acid פלוס cyclopropanone פלוס 6-aminocaproic acid plus H2SO4 → Tianeptine plus CO2 בתוספת H3PO4 בתוספת H2O
תחילה הכנס את כל ה-THB, cyclopropanone ו-6-aminocaproic acid לתוך קומקום התגובה, והוסף H2SO4 כזרז. טמפרטורת התגובה הוגדלה ל-80-85 מעלות צלזיוס, וזמן התגובה נמשך במשך 6-8 שעות עד להשלמת התגובה לחלוטין. לאחר מכן מוצר התגובה מקורר, מנוטרל, מסונן, שוטף ומייבש כדי להשיג לבסוף את המוצר טיאנפטין עם טוהר גבוה.
לסיכום, שיטת הסינתזה באתרו של טיאנפטין כוללת שלבים מרובים כגון תגובת אצטל, תגובת אתילן אוקסיד ואצילציה, הפחתת קרבוניל ותגובת דקרבוקסילציה. בתהליך ההכנה בפועל יש להקפיד על בקרת תנאי התגובה, השימוש בזרזים וטיהור המוצרים, על מנת לקבל מוצרי טיאנפטין איכותיים.
2. שיטת סינתזה של Giacomini:
העיקרון של סינתזה זו הוא להגיב 5-כלורו-תיופן-2-פורמיל כלוריד עם ברומואצטט כדי ליצור 5-כלורו-2-(2-ברומו-אתוקסי)-תיופן. לאחר מכן מגיב 5-כלורו-2-(2-ברומו-אתוקסי)תיופן עם בנזואט לייצור אתיל 5-כלורו-2-(2-מתוקסיפניל)-בוטנספירונאט. תרכובת זו עוברת הידרוליזה כדי להניב טיאנפטין.
השיטה הסינתטית של Giacomini היא סוג של מסלול סינתטי נפוץ של טיאנפטין, ועקרון התגובה הכימית שלה הוא כדלקמן:
1. בנוכחות חומצה גופרתית, 2,5-דימתילאנילין מגיב עם אשלגן פרקרבונט ליצירת דימתילאריל קטון.
2. תגובת העיבוי Knoevenagel של דימתילאריל קטון ותיאדיאזול תחת קטליזה של חומצה גופרתית נותנת 7-(2,5-dimethylphenyl)-3-thiadiazolyl-2-חומצה בוטנאית.
3. 7-(2,5-dimethylphenyl)-3-thiadiazolyl-2-חומצה בוטנאית עוברת הפחתת הידרוגנציה בנוכחות נתרן בורוהידריד ליצירת טיאנפטין.
שלבים סינתטיים:
(1) סינתזה של דימתיל אריל קטון:
(1.1) הכניסו 2,5-דימתילאנילין ואשלגן פרקרבונט לבקבוק תגובה, הוסיפו כמות קטנה של חומצה גופרתית וערבבו לתערובת.
(1.2) הוסף כמות גדולה של חומצה גופרתית והגיב במשך שעתיים תחת בקרת טמפרטורה. יש לשמור על טמפרטורת התגובה בכ-0 מעלות עד 5 מעלות. לאחר התגובה התקבל משקע ירוק-דשא בסינון.
(1.3) המשקע הוסף לכלורופורם, והתגבש מחדש עם אתנול לקבלת גבישים לבנים דמויי מחט. לאחר סינון וייבוש, התקבל המוצר דימתיל אריל קטון.
(2) סינתזה של 7-(2,5-dimethylphenyl)-3-thiadiazolyl-2-חומצה בוטנאית:
(2.1) הוסף דימתיל אריל קטון ותיאדיאזול לציקלוהקסאן וערבב לתערובת.
(2.2) מוסיפים כמות גדולה של חומצה גופרתית ומגיבים ב-40 מעלות למשך 30 דקות. לאחר התגובה, מקורר לטמפרטורת החדר, הוספה ברומינציה בנפרד והגיבה שוב ב-40 מעלות למשך שעה. לאחר השלמת התגובה, התקבלה שכבת נתרן קרבונט אדומה.
(2.3) שכבת הנתרן הקרבונט האדומה סוננה כדי להשיג את התוצר של חומצה בוטנאית 7-(2,5-דימתילפניל)-3-תיאדיאזוליל-2-.
(3) סינתזה של טיאנפטין:
(3.1) הוסף 7-(2,5-dimethylphenyl)-3-thiadiazolyl-2-חומצה בוטנאית ונתרן בורוהיריד לאתנול וערבבו לתערובת.
(3.2) בטמפרטורת החדר, דיכלורומתאן הוסף לאט טיפה לתמיסת התגובה תוך ערבוב מתמיד, והגיב במשך שעתיים. יש להמשיך בחימום במהלך התהליך כדי להבטיח את התקדמות התגובה.
(3.3) לאחר השלמת התגובה, מוסיפים טיפה חומצה הידרוכלורית מדוללת עד ל-pH 2. השכבה האורגנית חולצה עם n-hexane, ותהליך המיצוי חזר על עצמו מספר פעמים להסרת זיהומים. לאחר מכן, הממס מוסר על ידי סינון כדי להשיג את המוצר של טיאנפטין.
3. מסלול לונדבק:
חומר המוצא של נתיב לונדבק הוא חומצה 2-(4-פלואורופניל) פרופנואית, המסונתזת על ידי תגובות אצילציה וסידור מחדש ל-5-מתיל-2-(4- פלואורפניל)-4-פניל -אתיל 4,5-דיהידרוטיופן-3-קרבוקסילאט. לאחר מכן, אתיל קרבוקסילאט זה עובר הידרוגן כדי להניב אתיל 5-מתיל-2-(4-פלואורופניל)-4-פניל-4,5-דיהידרוטיופן{{16 }}הידרוקסיאצטט. אתיל גליקולט זה עובר מחזור בתנאים בסיסיים לייצור טיאנפטין.
4. אלכסנדר מקלי וויליאמס:
שיטה זו מבוססת על תגובות קרבונילציה. ראשית, 1,4-butanediol dipropionate ו-3-amino-5-bromothiophene עוברים תגובת עיבוי בנוכחות DMF. לאחר מכן, התרכובת המתקבלת לאחר הסרת ההגנה מואצלת עם חומצה בנזואית בנוכחות אשלגן קרבונט. לבסוף, מוצר זה עובר הידרוליזה ולקטוניזציה בתנאים אלקליים כדי להניב טיאנפטין.
5. שיטת סינתזה של Rao S. Rapaka:
בשיטה זו, תיאופן 5-ברומו-2-כתום מגיב עם סולפוניל כלוריד ליצירת 5-ברומו-2-סולפוניל כלורותיופן. לאחר מכן מגיבים תרכובת זו עם חומצה בנזואית ב-DMF כדי לתת 5-בנזואלוקסי-2-סולפונילכלורותיופן. לאחר מכן הוא מגיב עם אתילנדיאמין בטמפרטורה גבוהה ליצירת מלח הנתרן של טיאנפטין.
לְסַכֵּם:
טיאנפטין היא תרופה נוגדת דיכאון חזקה שנמצאת בשימוש נרחב ברחבי העולם. לחמש השיטות הסינתטיות שהוצגו לעיל יש מקורות שונים של חומרי ביניים ותנאי תגובה, לכל אחת יתרונות וחסרונות משלה. ביניהם, לשיטת הסינתזה במקום יש תגובות פשוטות וחומרי גלם קלים להשגה; איכות הביניים של תוואי לונדבק גבוהה יחסית, התפוקה נמוכה ונוצרת כמות גדולה של פסולת; הקושי העיקרי של מסלול הסינתזה של אלכסנדר מקליי וויליאמס נעוץ בתגובה של מספר שלבים; שיטת הסינתזה של Rao S. Rapaka איכות חומרי הביניים גבוהה יותר ודורשת הכנה קפדנית, בעוד ששיטת Giaco Mni מסובכת יותר, אך יכולה להשיג תפוקות גבוהות יותר.