מהי ההשפעה הטיפולית של Bivalirudin?

בגלל תכונותיו הפרמקולוגיות המיוחדות והשפעותיו המשקמות,ביוואלירודין, מעכב תרומבין מיידי, זכה להתייחסות רבה בתחום התרופות הקרדיווסקולריות. כפפטיד מפוברק, הוא מיישם את השפעותיו נוגדות הקרישה על ידי הגבלה ברורה וסיכול של תרומבין, חומר סינתטי בסיסי במבול הקרישה. ההשפעות המתקנות השונות של Bivalirudin ייבחנו בערך בבלוג זה, עם דגש על חלקו בטיפול בטרומבוציטופניה המונעת מהפרין (HIT), הפחתת בלבולים מנקזים במהלך הליך רפואי לב, ומניעת אפופלקסיה במהלך תיווך כלי עורי (PCI).

Percutaneous Coronary Mediation (PCI) הוא טיפול פולשני טיפוסי למחלת מסדרון כלילי הכולל הגדרת סטנט או ביצוע אנגיופלסטיקה מתנפחת לשיקום זרם הדם בדרכי אספקה ​​כליליות מוגבלות או חסומות. התערבות כלילית מלעורית (PCI) יכולה ליזום את הצפת הקרישה, מה שעלול לגרום לאפופלקסיה וסיבוכים איסכמיים אחרים. הסיבה לכך היא שהדם מועבר למשטחים לא מוכרים וקיר כלי הדם נהרס. מכיוון שנוגד קרישה יעיל הכרחי למניעת בעיות אלו, היא התגלתה כחלופה משמעותית להפרין.

מניעת בעיות במחזור הדם היא ההשפעה היציבה העיקרית של Bivalirudin במהלך PCI הודות לחסימה הטרומבינית המיידית והחד-משמעית שלו. תרומבין הוא מרכיב מרכזי במבול הקרישה. הוא מעורב בסנקציה ובמבחר של טסיות דם, כמו גם בהפיכת פיברינוגן לפיברין. המוצר מפחית את הבעיות במחזור הדם של טסיות הדם ואת התוכנית של צבירי פיברין על ידי הגבלה ברורה לאתר הייחודי של תרומבין וחסימת הפעילות האנזימטית שלו.

כמה שיטות קליניות לשיפור ענק הראו את כושר השיפוט הטוב של Bivalirudin במניעת מורכבויות פקקת במהלך PCI. ב- Supplant 2 המקדים, שכלל יותר מ-6,000 מטופלים, הוא הציג ביצועים טובים יותר מהפרין ומעכבי glycoprotein IIb/IIIa (GPI) במניעת אירועים איסכמיים כמו מוות, נמק מקומי של שריר הלב ולחץ על revascularization. בניסוי Keenness, שכלל יותר מ-13,000 חולים עם מצבים כליליים חמורים, נמצא שהוא קשור לשיעורים של אירועים איסכמיים שהיו דומים לאלה של הפרין ו-GPI בכללותו.

Bivalirudin משפיע באופן שיקום על התמודדות עם קושי במחזור הדם של PCI בזכות תכונותיו הפרמקולוגיות המסקרנות. בניגוד להפרין, הדורש אנטי-תרומבין III כקו-פקטור ומגביל את התרומבין בצורה מפותלת, הוא נקשר ישירות לתרומבין ומונע את פעולתו. בגלל מנגנון הפעולה הישיר הזה, ההשפעה נוגדת הקרישה צפויה ועקבית יותר, והתגובות משתנות פחות בין המטופלים.

יתרה מכך, ההשפעות נוגדות הקרישה של Bivalirudin ניתנות להחלפה מיידית לאחר תום 25-זמן מחצית החיים של הדקה. איכות זו שימושית במיוחד במהלך התערבות כלילית מלעורית (PCI), כאשר היא חיונית להיות מסוגל לשלוט בניקוז ולהחליף במהירות נוגדת קרישה. אז שוב, להפרין יש זמן מחצית חיים הרבה יותר גדול ודורש את הקשר של פרוטמין להיפוך, שיכול להיות קשור להשפעות הלא נעימות שלו.

ללא קשר להשפעות האנטי-תרומבוטיות שלו, הוא הוצג כדי להקל על תופעות הלוואי, מה שעשוי לבנות את יתרונות ה-PCI המועילים שלו. מבינים שטרומבין מתחיל כמה מסלולים דליקים, כמו יצירת ציטוקינים וגל של חלקיקי קשר לתאי אנדותל. על ידי שליטה על תרומבין, זה יכול להביא את התגובות המשפיעות הללו ולהפחית את ההימור של עומסים לאחר PCI, למשל, שיפור של restenosis ו-Terosclerosis.

ההשפעה הרווחית של Bivalirudin על מניעת בעיות במחזור הדם במהלך PCI הוצגה באופן מהימן בפריימר קליני ובפרקטיקה מאושרת. הוא מועדף על פני הפרין בהנחיות PCI של הקרן האמריקאית לקרדיולוגיה/איגוד הלב האמריקני (ACCF/AHA) לחולים בסיכון גבוה לדלדול הפרעות. על פי הנחיות האגודה האירופית לקרדיולוגיה (ESC) לטיפול במצבים כליליים חריגים, המוצר עשוי להיחשב גם לחולים בסיכון PCI.

עם זאת, חשוב לזכור שהשימוש במוצר בכל טכניקות ה-PCI עדיין מתחנן שיוכחו כשגוי.ביבלירודיןוהפרין לא היה מנוגד לחלוטין בכל הנוגע להפרעות איסכמיות או מתרוקנות ב-Power PPCI Fundamental, שכללו יותר מ-1,800 חולים עם ST-piece rise myocardial limitation limitation (STEMI) שעוברים תיווך percutaneous coronary fundamental (PCI). זה מצביע על כך שההשפעות המרפאות של המוצר לא יהיו חזקות באותה מידה עבור התערבות כלילית מלעורית ראשונית (PCI) עבור STEMI, כאשר הסיכון לבעיות במחזור הדם גבוה במיוחד ונעשה שימוש תכוף בחומרים נוגדי טסיות חזקים.

בעיקרון, ההשפעה המתמדת של Bivalirudin על מניעת בעיות במחזור הדם במהלך PCI מתערבת על ידי ריסון התרומבין הסמוך והחד משמעי שלו. בשל השפעתו נוגדת קרישה רגילה ועקבית, זמן מחצית חיים קצר ויכולת תכונות מרגיעות, ביבלירודין הופיע כבחירה בסיסית ולא הפרין כאן. הבחירה אם לקחת מוצר להתערבות כלילית מלעורית (PCI) צריכה להיעשות על בסיס אינדיבידואלי תוך התחשבות במאפייני המטופל וכן בשיקול הדעת הקליני על מנת להעריך את היתרונות והסיכונים הפוטנציאליים של מערכת נוגדת קרישה זו.

על מנת למנוע פקקת ולהשיג את התוצאות הטובות ביותר האפשריות מניתוחי לב, כגון השתלת עורקים מעקפים (CABG) והחלפה או תיקון של המסתם, נדרשת נוגדת קרישה יעילה. עם זאת, קיים קשר בין שימוש בנוגדי קרישה במהלך ניתוחי לב לבין סיכון מוגבר לסיבוכי דימום. סיבוכים אלו עלולים לחייב עירויים, לחייב אשפוז ממושך בבית החולים ולהשפיע לרעה על תוצאות המטופל. בדרך כלל, הפרין היה נוגד הקרישה של ההחלטה בהליך רפואי קרדיווסקולרי, אך השימוש ב-Bivalirudin קנה עניין כמתודולוגיה צפויה להפחתת הסתבכויות ניקוז.

בשל תכונותיו הפרמקולוגיות הייחודיות, יש לו השפעה טיפולית על הפחתת סיבוכי דימום הקשורים לניתוחי לב. בהשוואה להפרין, יש לו השפעה נוגדת קרישה צפויה ועקבית יותר מכיוון שהוא מעכב טרומבין ישיר. זה משמעותי במיוחד במסגרת הליך רפואי קרדיווסקולרי, שבו הפעלת הצפת הקרישה והשימוש באלמנטים של קרישה יכולים לעורר תגובות משתנות להפרין והימור ניקוז מורחב.

תוצאות הדימום של Bivalirudin בחולי ניתוחי לב הושוו לאלו של הפרין במספר מחקרים. נמצא כי הוא מפחית משמעותית את דרישות הניקוז והעירוי בצינור החזה 24-בשעה בהשוואה להפרין עם היפוך פרוטמין בניסוי EVOLUTION-ON, שכלל חולים שעברו CABG באמצעות משאבה. הוא עלה על הפרין במונחים של איבוד דם לאחר ניתוח ודרישות עירוי בחולים שעברו CABG באמצעות משאבה, כפי שהוכח על ידי מטה-אנליזה של מחקרים אקראיים מבוקרים.

ההשפעה המתקנת של המוצר בהפחתת הסתבכויות ניקוז בפרוצדורה רפואית קרדיווסקולרית עשויה להיות מיוחסת לכמה אלמנטים. ראשית, עיכוב טרומבין ישיר של Bivalirudin הופך את ההשפעה נוגדת הקרישה שלו ליציבה וצפויה יותר, ומפחיתה את השונות בתגובת המטופל. זה עלול להפחית את ההימור של ללכת רחוק מדי ולגבור על נוגדי קרישה, מה שיכול להוסיף למות מורחבת.

שנית, יש לו זמן מחצית חיים קצר - בסביבות 25 דקות - המאפשר לו להפוך במהירות את ההשפעה נוגדת הקרישה שלו עם הפסקת הטיפול. בניתוחי לב, שבהם היכולת לשלוט במהירות בדימום ולהפוך נוגד קרישה היא חיונית, תכונה זו שימושית במיוחד. לעומת זאת, היפוך ההפרין מחייב מתן פרוטמין, שיש לו פוטנציאל להיות קשור להשפעות השליליות שלו כמו יתר לחץ דם ותגובות אלרגיות.

שלישית, זה פחות משפיע על יכולת הטסיות בניגוד להפרין. להפרין יש יכולת להיקשר לטסיות הדם ולהפעיל אותן, מה שעלול לגרום להצטברות טסיות ולהעלות את הסיכון לדימום.ביבלירודין, לעומת זאת, יש לו סיכון נמוך יותר לדימום מכיוון שהוא לא כל כך יוצר אינטראקציה עם טסיות דם.

עם זאת, חיוני לזכור כי לא כולם מסכימים כי למוצר יש השפעה טיפולית על הפחתת סיבוכי דימום לאחר ניתוח לב. כמה בדיקות לא הראו ניגוד עצום בתוצאות הניקוז בין המוצר והפרין. ל-Bivalirudin והפרין עם היפוך פרוטמין היו תוצאות דימום דומות בניסוי CHOOSE-ON, שכלל חולי ניתוח לב עם היסטוריה של טרומבוציטופניה הנגרמת על ידי הפרין (HIT).

חוץ מזה, כדאיות ההוצאות של השגרה שבה היא משתמשת בהליך רפואי קרדיווסקולרי נשארת שאלה לדיון. זה בסך הכל יקר יותר מהפרין, והיתרונות ההדרגתיים באשר לניקוז יורדים ותוצאות המטופלים עשויים שלא להכשיר את השימוש הסטנדרטי שלו בכל אסטרטגיות ההליך הרפואי של הלב.

לסיכום, עיכוב טרומבין ישיר שלו, השפעה נוגדת קרישה צפויה, זמן מחצית חיים קצר והשפעה נמוכה יותר על תפקוד הטסיות מאשר הפרין הם כולם גורמים התורמים להשפעתו הטיפולית בהפחתת סיבוכי דימום במהלך ניתוח לב. למרות העובדה שהוכח כי זה מפחית דימומים ואת הצורך בעירויי דם במספר מחקרים, השימוש בנוגדי קרישה זה על בסיס קבוע בניתוחי לב נותר שנוי במחלוקת עקב עלות וראיות סותרות. הסיכון של המטופל לסיבוכי דימום ולנוכחות של תרומבוציטופניה הנגרמת על ידי הפרין צריך לשחק תפקיד בקביעה אם להשתמש במוצר במהלך ניתוח לב או לא.

תופעת לוואי חמורה בתיווך בטוח של טיפול בהפרין הידועה בשם טרומבוציטופניה מעוררת הפרין (HIT) יכולה להשיג שבירת כלי דם וטרומבוציטופניה בלתי ניתנת למדידה. נוגדנים נגד מבני הפרין-טסיות 4 (PF4) מועברים כאשר חולים עם HIT נכנסים להפרין, דוחפים טסיות דם ומניעים שבירת כלי דם. כדי להתרחק מהסתבכויות פקקת, ארגון HIT דורש השעיה קצרה של הפרין והתחלה של נוגד קרישה לפי שיקול דעת. המוצר ביסס את עצמו כאופציה בטוחה ויעילה לטיפול ב-HIT.

ביבלירודיןלוקח חלק בטיפול ב-HIT בגלל הפרעה מיידית של טרומבין והיעדר תגובתיות צולבת עם נוגדני HIT. במקום הפרין, שדורש אנטי-תרומבין III עבור השפעתו נוגדת הקרישה ויכול לעצב מבנים עם PF4 המעוררים את התגובה הבטוחה ב-HIT, המוצר פשוט נקשר ומרסן את התרומבין, ומספק אפקט נוגד קרישה ייעודי מבלי להתחבר למסגרת העמידה. מערכת פעילות זו, שעוצרת את התהליך הטרומבוטי הבטוח להתערב, מאפשרת למוצר להשפיע באופן משמעותי על חולי HIT.

בדיקות קליניות רבות הוכיחו שניתן להשתמש במוצר לטיפול ב-HIT. בדיקת סקירה של 451 חולים עם HIT מחשבה או מאושרת גילתה שזה קשור לתדירות נמוכה של מקרים של פקקת (2.2%) וקצב גבוה של התאוששות טסיות דם (92.5%). חקירה מתוכננת בשם פתוח של 52 מטופלים עם HIT מאומתת שדרשו נוגד קרישה לסימנים שונים, כולל פרוצדורה רפואית קרדיווסקולרית ותיווך כלי עורי (PCI), מצאה כי היא הצליחה למנוע קשיים פקקתיים, ללא כל מקרים של אפופלקסיה חדשה או חוזרת במהלך המחלה. מסגרת זמן טיפול.

ההשפעות המשקמות של Bivalirudin בטיפול ב-HIT נתמכות עוד יותר על ידי הפרופיל הפרמקוקינטי הטוב שלו. השפעת נוגד הקרישה משתנה מיד על ידי עצירתה, שיש לה חצי קיום קצר של כ-25 דקות. מכיוון שניתן להפוך את ההשפעה נוגדת הקרישה של המוצר במהירות ללא צורך בתרופה ספציפית, תכונה זו שימושית במיוחד במצבים בהם נדרשים ניתוח דחוף או פרוצדורות פולשניות.

בנוסף, כאשר הוא חריג מנוגדי קרישה אחרים שאינם הפרין כמו fondaparinux או argatroban, הוכח שיש לו השפעה נוגדת קרישה צפויה בחולי HIT עם פחות מבחר לפי הצורך. עקביות זו פועלת על בדיקה ושינוי מנה עבור חולים חולים עם HIT.

המוצר מומלץ כנוגד קרישה ללא הפרין לבחירה לטיפול ב-HIT יוצא דופן עם בעיות במחזור הדם ב-2018 בכללי American Culture of Hematology (Trash) לארגון תרומבואמבוליזם ורידי. יתרה מכך, זה עשוי להיראות כמו בחולים עם בסיס מופרד על ידי HIT אשר זקוקים למניעת קרישה לצורך פעולת לב או כלי דם, על פי התקנים.

עם זאת, חשוב לציין כי לשימוש של Bivalirudin בטיפול ב-HIT יש כמה חסרונות. המחיר הגבוה יותר שלו עשוי להגביל את השימוש הנרחב שלו, במיוחד במסגרות עם משאבים מוגבלים, בהשוואה לנוגדי קרישה אחרים שאינם הפרין. בנסיבות שבהן היפוך מהיר של נוגד קרישה הוא מהותי, למשל, במצב של מוות שערורייתי, המחסור של גורם נוגד מסוים עבורו עשוי להיות סיבה לדאגה.

בכל השיקולים, המוצר מצויד בנוגדי קרישה חזקים ללא תגובתיות צולבת עם נוגדני HIT, מה שהופך אותו למומחה רפואי קריטי בטיפול ב-HIT. בשל זמן מחצית החיים הקצר שלו, ההשפעה הנוגדת קרישה הבלתי מפתיעה וריסון התרומבין המיידי, זוהי אפשרות מושכת לטיפול במצב קליני מאתגר זה. למרות העובדה ששיקולי עלות והיעדר מומחה היפוך ספציפי עלולים להגביל את היישום שלה בנסיבות מסוימות, ראיות קליניות והנחיות תומכות בשימוש ב-Bivalirudin ב-HIT. הערכה מעמיקה של גורמי המטופל, המשאבים הזמינים והפרוטוקולים המוסדיים של המטופל אמורה להודיע ​​על בחירת המוצר לטיפול ב-HIT.

1. Lincoff, AM, Bittl, JA, Harrington, RA, Feit, F., Kleiman, NS, Jackman, JD, ... & REPLACE-2 חוקרים. (2003). חסימת Bivalirudin ו-glycoprotein IIb/IIIa זמנית בהשוואה לחסימת הפרין וחסימה מתוכננת של גליקופרוטאין IIb/IIIa במהלך התערבות כלילית מלעורית: REPLACE-2 מחקר אקראי. JAMA, 289(7), 853-863.

2. Stone, GW, McLaurin, BT, Cox, DA, Bertrand, ME, Lincoff, AM, Moses, JW, ... & ACUITY Investigators. (2006). Bivalirudin לחולים עם תסמונות כלילית חריפות. New England Journal of Medicine, 355(21), 2203-2216.

3. Dyke, CM, Smedira, NG, Koster, A., Aronson, S., McCarthy, HL, Kirshner, R., ... & Spiess, BD (2006). השוואה של ביבלירודין להפרין עם היפוך פרוטמין בחולים שעוברים ניתוח לב עם מעקף לב-ריאה: מחקר EVOLUTION-ON. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 131(3), 533-539.

4. Stratmann, G., deSilva, AM, Tseng, EE, Hambleton, J., Balea, M., Romo, AJ, ... & Mack, MJ (2004). היפוך של עיכוב ישיר של טרומבין לאחר מעקף לב-ריאה בחולה עם טרומבוציטופניה הנגרמת על ידי הפרין. Anesthesia & Analgesia, 98(6), 1635-1639.

5. Koster, A., Dyke, CM, Aldea, G., Smedira, NG, McCarthy, HL, Aronson, S., ... & Spiess, BD (2007). Bivalirudin במהלך מעקף לב-ריאה בחולים עם טרומבוציטופניה קודמת או חריפה הנגרמת על ידי הפרין ונוגדנים להפרין: תוצאות ניסוי CHOOSE-ON. The Annals of Thoracic Surgery, 83(2), 572-577.

6. Warkentin, TE, Greinacher, A., & Koster, A. (2008). ביבלירודין. Thrombosis and Haemostasis, 99(5), 830-839.