אבקת הידרוכלוריד של Lizinimazoleהייתה פעם תרופה-תולעת תולעים בספקטרום רחב, המיועדת בעיקר לנמטודות מערכת העיכול והריאות בבעלי חיים ועופות. היא פועלת על ידי עיכוב בלתי הפיך של ה-succinate reductase בטפיל, מה שגורם לחילוף החומרים האנרגטי של הטפיל להיכשל ולהוביל למוות. לתרופה זו נמצאה גם פונקציות אימונומודולטוריות משמעותיות, המסוגלות להחזיר את הפעילות של לימפוציטים T, מקרופאגים וגרנולוציטים פגומים, ולהגביר את עמידות הגוף למחלות. עם זאת, בשל האפשרות לתגובות שליליות חמורות של מערכת החיסון כגון גרנולוציטופניה חמורה במהלך שימוש קליני, כמו גם הסיכון לרעילות עצבית, רוב המדינות הגבילו לחלוטין את ההתוויות הווטרינריות והאנושיות שלה. נכון לעכשיו, הוא משמש בעיקר כמגיב למחקר מעבדתי לחקר מנגנוני מערכת החיסון, תוך הדגשת מחזור החיים הטיפוסי של התרופה החל מיישום נרחב ועד בקרה קפדנית.
|
|
|
|
|
|
|
|
מנגנון פרמקולוגי
אפקט אנטי טפילי
Levamisole hydrochloride מפעיל את השפעתו על ידי עיכוב סלקטיבי של succinate dehydrogenase בתאי השריר של טפילים, חסימת תהליך הפיכת הפומראט לסוקסינאט, הפרעה לחילוף החומרים האנאירובי של הטפיל והפחתת ייצור האנרגיה. לאחר שהטפיל בא במגע עם התרופה, דה-פולריזציה של העצב והשריר מובילה להתכווצות מתמשכת, שבסופו של דבר גורמת לשיתוק ולמוות. ההשפעה הכולינרגית- שלו מקדמת את גירוש הטפיל, ומראה יעילות משמעותית נגד זיהומים הנגרמים על ידי תולעים עגולות, תולעי קרס, תולעי סיכה ואנטרוביה. שיעור הפינוי-ליחיד של ביצי טפיל גבוה יחסית, מה שהופך אותו למתאים במיוחד לטיפול קבוצתי.
השפעה אימונומודולטורית
Levamisole הידרוכלוריד יש פונקציה אימונומודולטורית דו-כיוונית:
שיפור התגובה החיסונית: הפעלת מקרופאגים ולימפוציטים T, קידום ייצור אינטרפרון ושיפור חסינות התא. בשימוש קליני לזיהומים חוזרים בדרכי הנשימה וכטיפול משלים לאחר ניתוח גידול (כגון סרטן המעי הגס, מלנומה), זה יכול להפחית את שיעור הישנות.
ויסות אוטואימוניות: על ידי איזון תאי Th1/Th2, הקלה על תגובות דלקתיות בדלקת מפרקים שגרונית וזאבת אדמנתית מערכתית, לעתים קרובות בשילוב עם גלוקוקורטיקואידים כדי להפחית את המינון.
יישום קליני ומינון
טיפול אנטי טפילי
זיהום בתולעים עגולות: 1.5-2.5 מ"ג/ק"ג למבוגרים, נלקח על בטן ריקה או לפני השינה; לילדים, 2-3 מ"ג/ק"ג.
זיהום בתולעי קרס: 1.5-2.5 מ"ג/ק"ג, פעם ביום, במשך 3 ימים רצופים.
פילאריאזיס: 4-6 מ"ג/ק"ג, נלקח ב-2-3 מנות מחולקות, למשך 3 ימים רצופים.
זיהום מעורב: בשילוב עם thiabendazole ו thiabendazole יכול לשפר את האפקט הטיפולי.
טיפול עזר למחלות הקשורות-למערכת החיסון
לאחר ניתוח גידול: שימוש רצוף עם תרופות כימותרפיות כדי לשפר את התגובה החיסונית האנטי- של הגידול, יש צורך במעקב אחר דיכוי מח העצם.
מחלות אוטואימוניות: בשילוב עם גלוקוקורטיקואידים, נדרשות בדיקות תפקודי כבד סדירות. הפסק את הטיפול התרופתי אם פריחה בעור או כאבי מפרקים מחמירים.
מחלות ויראליות: כגון כיבים עיקשים בפה והרפס זוסטר, בשילוב עם תרופות אנטי-ויראליות.
תגובות שליליות והתוויות נגד
תגובות לוואי נפוצות
תגובות במערכת העיכול: בחילות, הקאות, כאבי בטן (שיעור התרחשות כ-10%-20%), לרוב חולפים.
תסמינים נוירולוגיים: סחרחורת, כאבי ראש, עייפות, מדי פעם אטקסיה או טשטוש ראייה.
תגובות אלרגיות: פריחה, גירוד, דרמטיטיס רגיש לאור, מקרים חמורים עשויים להופיע עם תגובות אלרגיות מיידיות או מסוג -ארתוס.
הפרעות במערכת הדם: הפחתת גרנולוציטים (לעיתים הפיכה), טרומבוציטופניה, סיכון גבוה יותר בחולים עם מחלות ראומטיות או גידולים.
נזק לתפקודי כבד: עלייה בטרנסמינאזות,-שימוש ארוך טווח דורש ניטור של תפקודי הכבד.
התוויות נגד ואמצעי זהירות
התוויות נגד מוחלטות: הפרעות בתפקוד הכבד והכליות, דלקת כבד פעילה, הריון מוקדם, חולים עם סכיסטוזומיאזיס קיימת.
אוכלוסיות זהירות:
חולים עם דלקת מפרקים שגרונית: נוטים לגרום לגרנולוציטוזיס.
חולים עם תסמונת סיוגרן: עלול להחמיר את התסמינים.
ילדים: יש לחשב בקפדנות את המינון על סמך משקל הגוף, למנוע בליעה מקרית.
אינטראקציות תרופתיות:
בשילוב עם ethambutol עבור זיהום filariasis יכול לטפל.
הימנע משימוש עם טטרכלוראתילן כדי למנוע רעילות מוגברת.
בטיחות ובקרת סיכונים
מחקרי רעילות
ניסויים בבעלי חיים מראים שה-LD₅0 (חצי מינון קטלני) של Levmisole הידרוכלוריד משתנה בהתאם למסלול הניהול. רעילות הפה נמוכה יותר, אך שימוש מופרז עלול להוביל להשפעות M-כולינרגיות (כגון ריור, שלשול, עווית סימפונות) ו-N-השפעות כולינרגיות (כגון רעד בשרירים, שיתוק נשימתי). טיפול בהרעלה מצריך שימוש באטרופין כדי לנטרל תסמינים M-כולינרגיים והוא מתווסף עם טיפול קרדיוטוני ומשתן.
אמצעי בקרת סיכונים
התאמה אישית של מינון: התאם את המינון בהתאם לסוג הזיהום, המשקל והגיל כדי למנוע מנת יתר.
ניטור תרופות: בדקו באופן קבוע את שגרת הדם ותפקוד הכבד במהלך הטיפול, במיוחד בשימוש לטווח ארוך או בשילוב עם תרופות אחרות.
חינוך המטופל: יש ליידע את המטופלים על תגובות שליליות אפשריות ופנה מיד לטיפול רפואי אם מופיעים תסמינים חמורים (כגון עוויתות, צהבת).
ניהול אוכלוסייה מיוחד: אסור לנשים הרות ולנשים מניקות להשתמש; ילדים צריכים לקבל תרופות תחת השגחת מבוגרים.
השפעה מדכאת חיסון
Levamisole הידרוכלוריד מפעיל בעיקר אפקט אימונומודולטורי ולא אפקט דיכוי חיסוני ישיר. מנגנון הליבה שלו הוא שחזור או שיפור תפקוד מערכת החיסון על ידי הפעלת תאי חיסון וחיזוק התגובות החיסוניות. זה רק מקל בעקיפין על תגובות דלקתיות במחלות אוטואימוניות ספציפיות על ידי ויסות תגובות חיסוניות חריגות. להלן ניתוח מפורט:
ההשפעה האימונומודולטורית של Levmisole הידרוכלוריד היא דו-כיוונית. מנגנון הליבה הוא שחזור או שיפור תפקוד החיסון על ידי הפעלת תאי חיסון וחיזוק התגובה החיסונית, במקום דיכוי ישיר של מערכת החיסון. באופן ספציפי, זה מתבטא כ:
הפעלת תאי חיסון:Levamisole הידרוכלוריד יכול לגרום לתאי T טרום-המוקדמים להתמיין לתאי T פונקציונליים בוגרים, תוך הפעלת מקרופאגים וגורם מעכב נדידת גרנולוציטים, תוך שיפור התפקוד הפאגוציטי שלהם. השפעה זו משמעותית במיוחד אצל אנשים עם תפקוד חיסוני לקוי (כגון חולים עם זיהומים חוזרים), ויכולה לשחזר את התפקוד החיסוני המדוכא.
קידום הפרשת ציטוקינים:Levamisole הידרוכלוריד יכול לעורר שגשוג של תאי גזע המטופואטיים של מח העצם ולקדם את הפרשת ציטוקינים כגון אינטרלוקין-2 (IL-2) ואינטרפרון (IFN-). ציטוקינים אלו הם מווסתים מרכזיים של התגובה החיסונית ויכולים לשפר את הפעילות של חסינות תאית וחסינות הומורלית.
ויסות תגובות חיסוניות חריגות:במחלות אוטואימוניות (כגון דלקת מפרקים שגרונית, זאבת אדמנתית מערכתית), לבמיסול הידרוכלוריד מפחית תגובות דלקתיות ונזק לרקמות על ידי עיכוב התגובה החיסונית המתווכת על ידי תאי T פעילים מדי. לדוגמה, הוא יכול לווסת את מאזן תאי Th1/Th2 ולהפחית את ייצורם של נוגדנים עצמיים, ובכך להקל על פעילות המחלה.
שיפור חסינות נגד-גידולים:בטיפול אדג'ובנטי שלאחר-גידול, לבמיסול הידרוכלוריד משפר את הזיהוי החיסוני ואת יכולת ההתקפה של הגוף נגד תאי הגידול, ומפחית את ההסתברות להישנות. המנגנון שלו עשוי להיות קשור לקידום הבשלת תאים דנדריטים והפעלת תאי הורגים טבעיים (תאי NK).
יש לציין כי ההשפעה האימונומודולטורית של לבמיסול הידרוכלוריד היא סלקטיבית:
עבור אנשים עם חסינות מוחלשת: כגון חולים עם זיהומים חוזרים בדרכי הנשימה, לבמיסול הידרוכלוריד יכול לשפר משמעותית את תפקוד מערכת החיסון ולשפר את העמידות.
עבור חולים עם מחלות אוטואימוניות: כמו חולים עם דלקת מפרקים שגרונית, הוא מווסת תגובות חיסוניות חריגות כדי להפחית דלקת, במקום לדכא לחלוטין את מערכת החיסון.
עבור אנשים עם חסינות תקינה: לבמיסול הידרוכלוריד אין השפעה משמעותית לשיפור מערכת החיסון. שימוש במינון-לטווח ארוך וגבוה- עלול להוביל לתגובות שליליות כגון הפחתת גרנולוציטים עקב הפעלה מוגזמת של תאי מערכת החיסון.
סיכום ואאוטלוק
Levamisole hydrochloride, כתרופה אנטי-טפילית קלאסית, יש תפקיד משמעותי בטיפול בתילוע בשל יעילותו הגבוהה והרעילות הנמוכה. בנוסף, ההשפעה האימונומודולטורית שלו מספקת רעיונות חדשים לטיפול משלים בגידול וניהול מחלות אוטואימוניות. עם זאת, תגובות שליליות (במיוחד רעילות המטולוגית) ואינטראקציות תרופתיות דורשות התייחסות קלינית. מחקר עתידי יכול להתמקד ב:
לפתח נגזרות חדשות להפחתת רעילות נוספת;
חקור משטרי תרופות משולבים לשימושם באימונותרפיה;
חיזוק מחקרי בטיחות לאוכלוסיות ספציפיות (כגון ילדים וקשישים).