על פי מידע רישום קליני,NA-931הוא אגוניסט מרובה-מטרות המכסה ארבע יעדים: GLP-1, GIP, GCG ו-IGF-1. על פי נתוני מחקר פרה-קליניים שפורסמו על ידי Biomed Industries במפגש של איגוד הסוכרת האמריקאי (ADA), NA-931 הוגדר כאגוניסטים לשלושה מטרות באותה תקופה, כולל GLP-1, GIP ו-IGF-1. תוצאות ניסויים בבעלי חיים מראות שהשפעת הירידה במשקל של NA-931 דומה לזו של טילבופטין, ויכולה להפחית משמעותית את רמות הטריגליצרידים בפלזמה ב-34% ואת רמות הטריגליצרידים בכבד ב-46%.
עם ההתרחבות המתמשכת של שוק ההרזיה, נהנו ממנו גם חברות כמו אלי לילי ונובו נורדיסק, עם צמיחה משמעותית בביצועים. יותר ויותר חברות תרופות נכנסות לתחום זה, מקדמות את הפיתוח של GLP-1 ותרופות מולקולות קטנות מרובות-מטרות הבאות שלה, תוך חקירה אקטיבית של מנגנונים חדשים, בשאיפה להשיג השפעות טיפוליות אידיאליות של ירידה במשקל ללא אובדן שרירים.
הצמיחה המהירה של אוכלוסיית עודף המשקל והסוכרת העולמית הולידה את שוק ה-100 מיליארד של תרופות GLP-1, וגם דחפה את תעשיית ה-API שלה לתור הזהב. החל שחזור ערכי לקראת גישות מרובות-מטרות, בעל פה וטווח ארוך. בשנים האחרונות, עם ההעמקה המתמשכת של המחקר על השמנת יתר ומחלות מטבוליות נלוות, תרופות חדשות אינסולוטרופיות במעי כולל גלוקגון כמו פפטיד-1 (GLP-1) אגוניסטים, פפטידים כפולים גלוקוז תלויים אינסולינוטרופיים (GIP), ואגוניסטים לקולטן GLP-1 הפכו בהדרגה למוקד מחקר בתחום הרפואי.
בשנת 2025, semaglutide (אגוניסט לקולטן GLP-1) וטילבופטיד (אגוניסט קולטן כפול GLP-1 ו-GIP) המשיכו להשיג ביצועי מכירות מרשימים. אגוניסטים לקולטן GLP-1 ממוקדים רבים ממשיכים להופיע.
1. אגוניסט קולטן כפול GLP-1
Tilpoltide הוא אגוניסט הקולטן הכפול המאושר GLP-1/GIP הראשון בעולם. הוא אושר על ידי ה-FDA לסוכרת מסוג 2 (שם מסחרי: Mounjaro) בשנת 2022, ולהשמנת יתר (שם מסחרי: Zepbound) בשנת 2023.
ביוני 2025, ה- Masidomide (Xinermei) שפותחה על ידי Xinda Biotechnology אושרה רשמית לשיווק. כתרופה הראשונה המאושרת בעולם לירידה במשקל GCG (Glucagon)/GLP-1 אגוניסט כפול מטרה, האישור שלה מסמן פריצת דרך חשובה בתחום הטיפול הקשור לסין.
CT-388 הוא פוליפפטיד סינתטי שפותח על ידי Carmot Therapeutics. זוהי הזרקה תת עורית שבועית של אגוניסט לקולטן GIP/GLP-1. הוא מפותח לטיפול בהשמנת יתר ובסוכרת מסוג 2, ונמצא כעת בשלב קליני שלב II.
Zenagamtide (Amycritin; NN 9487) הוא פפטיד דמוי גלוקגון (GLP-1) ואגוניסט לקולטן עמילין. ב-25 בנובמבר 2025, נובו נורדיסק הודיעה כי תרופת המחקר שלה Amycretin השיגה תוצאות חיוביות בשורה העליונה בניסוי הקליני שלב II בחולים עם סוכרת מסוג 2. זו הפעם הראשונה שבה Amycretin מבצעת הערכה בקרב אנשים עם סוכרת מסוג 2, אשר לא רק מדגישה את הפוטנציאל הכפול של התרופה בתחום הפחתת הגלוקוז והירידה במשקל, אלא גם מגבשת עוד יותר את מעמדה המוביל של נובו נורדיסק בתחום חדשנות הטיפול בסוכרת מסוג 2.
ההזרקה השבועית של טיפול אריתרומיצין סייעה לחולים הסובלים מעודף משקל לאבד 22% ממשקלם תוך 36 שבועות; תכשירים אוראליים של Amycretin עזרו לחולים לאבד עד 13.1% ממשקלם תוך 12 שבועות. תוצאות חיוביות אלו הניחו בסיס מוצק להמשך הפיתוח והיישום של אמיציקלין, והביאו גם תקוות טיפול חדשות לחולים שמנים.
2. אגוניסט לקולטן משולש GLP-1
Retalutide היא תרכובת פעילה ששוחררה על ידי אלי לילי ביוני 2023. זוהי תרופה שפותחה לטיפול בהשמנת יתר וסוכרת מסוג 2, המבוססת על אגוניסט הקולטן הכפול GLP/GIP Tirzepatide, שיכול להשיג אפקט אגוניסט משולש (GLP-1/GIP/GCG) על ידי הכלאה של מבנים הקשורים לגלוקגון. תרכובת פעילה זו יכולה להפעיל אגוניסטים לקולטנים בגוף, לעזור בשליטה על רמת הסוכר בדם וניהול ירידה במשקל. הניסוי הקליני של 12 שבועות של שלב 1b בחולים עם סוכרת מסוג 2 מ-18 בדצמבר 2018 עד 28 בדצמבר 2020 הראה ששלוש קבוצות המינון הגבוה של Retatrutide היו טובות יותר באופן מובהק מקבוצת הביקורת הפלסבו בהפחתת רמת הסוכר בדם והמוגלובין מסוכר בדם (HbA1c), והראתה ירידה במשקל הקשורה למינון. ב-12 באוגוסט 2023 פורסמו ב-Lancet תוצאות הניסוי הקליני בשלב השני של Retrutide לחולים עם סוכרת מסוג 2. קבוצת המינון של 12 מ"ג של רטטרוטיד הייתה טובה יותר באופן מובהק מ-1.5 מ"ג dulaglutide בהפחתת רמת הסוכר בדם HbA1c, בעוד שקבוצות המינון של 4 מ"ג ומעלה היו טובות יותר באופן מובהק מ-1.5 מ"ג דולגלוטייד בהפחתת משקל הגוף.
UBT251 הוא אגוניסט של שלושה קולטני מטרות שפותח באופן עצמאי על ידי FedEx, המכוון לקולטני ההורמונים GLP-1, GIP ו-GCGR. ביוני 2025, נובו נורדיסק, משלם תשלום מראש של 180 מיליון דולר (כ-1.293 מיליארד יואן) ל-Zhuhai United Laboratories בסין כדי לקבל זכויות גלובליות עבור תרופת ההרזיה UBT251 המפותחת באופן עצמאי עצמאית מחוץ לסין הגדולה.
3. אגוניסט קולטן ל-GLP-1 quadruplex
NA-931 הוא האגוניסט הראשון בעולם המכוון לארבעה קולטנים: IGF-1 (גורם גדילה דמוי אינסולין-1), GLP-1 (גלוקגון כמו פפטיד-1), GIP (פוליפפטיד אינסולוטרופי תלוי-גלוקוז) ו-GCG (גלוקגון). IGF-1 ממלא תפקיד מפתח במטבוליזם האנרגיה ובוויסות הרכב הגוף, בהשגת ירידה במשקל ללא איבוד שרירים. IGF-1 בשילוב עם GLP-1 ו-GIP הוכח כיעיל בירידה במשקל של חולים שאינם שמנים סוכרת בטיפול משלים של דיאטה ופעילות גופנית.
NA-931 הוא אגוניסט חדשני של ארבעה מטרות שיכול להפעיל בו-זמנית את קולטני GLP-1, GIP, GCG ו-IGF-1. העיצוב של אגוניסט זה מבוסס על הבנה עמוקה של המבנה ומסלולי האיתות של הקולטנים הללו, מה שמאפשר למולקולה להיקשר לקולטן הספציפי שלה ולדמות את פעולתם של ליגנדים טבעיים, ובכך להפעיל מסלולי איתות במורד הזרם של הקולטן. הנתונים הפרמקוקינטיים תומכים במשטר מתן פומי פעם יומי של NA-931. בין אם על קיבה ריקה או לאחר ארוחה עתירת שומן, ריכוז התרופות בדם של NA-931 נשאר עקבי, מה שמעיד על כך שזמן הניהול של NA-931 אינו מוגבל על ידי זמן הארוחה, מה שמעניק למטופלים גמישות רבה יותר.
4. אגוניסט Pentareceptor GLP-1
בין ה-15 ל-19 בספטמבר 2025, התקיים בווינה האסיפה השנתית ה-61 של האגודה האירופית לחקר סוכרת (EASD). ד"ר דניאלה ליסקיביץ' ממרכז הלמהולץ במינכן (המרכז לחקר סוכרת בגרמניה) ועמיתיה שיתפו בהתקדמות המחקר והפיתוח של "אגוניסט פי חמישה" חדש. הפנטאגוניסט הזה נקשר לאגוניסטים של GLP-1 ו-GIP דואלי קולטן, ונקשר למולקולת lamifibror, שיכולה להפעיל שלושה קולטנים שונים (PPARs) - PPAR - , PPAR - אשר משחקים תפקיד חשוב ב-δ, ו-PPAR. לכן, תרכובת חדשה זו מכילה בסך הכל חמישה אגוניסטים. טיפול חדשני זה לא רק מפעיל את קולטני GLP-1 ו-GIP, אלא גם מכיל מולקולה שיכולה להפעיל שלושה קולטנים שונים המופעלים על ידי פרוקסיזום פרוליפרטור.
ד"ר ליסקיביץ' סיפק דו"ח מפורט על תפיסת התכנון ותוצאות הערכה פרה-קלינית של-מולקולה חד-פעמית חדשנית זו. טיפול חדשני זה משלב בחוכמה את ההשפעות "הפחתת משקל והורדת רמת הגלוקוז בדם" של הפעלה משותפת של GLP-1R ו-GIPR עם המאפיינים "המוגברת של רגישות לאינסולין וויסות דיסליפידמיה" של הפעלת PPAR. אגוניסט הפאן PPAR באגוניסט פי חמישה יכול לכוון במדויק מסירה לתאים המבטאים קולטני GIP או GLP-1, ובכך להשיג פעולה מדויקת, והעיקרון מאחורי זה מורכב יחסית. PPARs שייכים לקולטנים גרעיניים, בעוד GLP-1R ו-GIPR הם קולטנים של קרום התא. עקב השימוש בתרופות חד-מולקולתיות במקום טיפול משולב, לאניברור אינו מופץ באופן נרחב בכל הגוף, אלא רק בתאים המבטאים קולטנים משטח תא GLP-1 ו-GIP. לאחר הקישור לקולטני GLP-1R/GIP, הקומפלקס חודר לתא, ואגוניסטים של PPAR משתחררים בתוך התא, ואז נכנסים לגרעין ומפעילים את השפעתם.
ניסויים ראשוניים בבעלי חיים הראו שהאגוניסט החדש הזה מפגין השפעות עוצמתיות. במודלים של עכברים שמנים הנגרמת על ידי דיאטה ובמודלים של השמנת יתר גנטית וסוכרת, חמשת האגוניסטים הראו אפקט ירידה במשקל טוב יותר, צריכת מזון מופחתת ושיפור בהיפרגליקמיה מאשר GLP-1: GIP או smeglutide. השפעות משופרות אלו מיוחסות להשפעה הסינרגטית של המסלולים האינסולינוטרופיים וה-PPAR של המעי במוח וברקמת השומן. ד"ר ליסקיביץ' הגיע למסקנה שאגוניסטים של GLP-1, GIP ו-PPAR מלאים עדיפים באופן משמעותי על שימוש באגוניסטים של GLP-1, GIP או PPAR מלאים לבד או בשילוב רופף לירידה במשקל ולשיפור בקרת הגלוקוז בדם. אגוניסט חדש זה מספק פוטנציאל טיפולי חסר תקדים לטיפול בהשמנת יתר ובסוכרת מסוג 2.