כמוסות מולנופיראוויר(EIDO-2801) היא אחת מפריצות הדרך החשובות במאבק העולמי נגד נגיף הקורונה החדש (SARS CoV-2) בשנים האחרונות. בתור התרופה האנלוגית האנלוגית לנגיף נוקלאוזיד הראשונה, היא מספקת אפשרות טיפול נוחה עבור חולי COVID-19 קל עד בינוני, מתאימה במיוחד לתרחישים שבהם תרופות תוך ורידי אינן זמינות או נדרש בידוד ביתי. זוהי פרו-תרופה שעוברת מטבוליזם דו--שלבי בגוף לאחר מתן פומי כדי להפוך לצורה הפעילה של NHC-טריפוספט (NHC-TP): EIDO-2801 עובר הידרוליזה על ידי אסטראזים במעי ובפלזמה לחומר הביניים - D-N4-hydroxycytidine (NHC).
לאחר הכניסה לתא, NHC מזורחן על ידי קינאזות תאיות ל-NHC מונופוספט ודיפוספט, ובסופו של דבר יוצרים NHC-TP. המבנה של NHC-TP דומה מאוד לנוקלאוזיד ציטידין טריפוספט טבעי (CTP), והוא יכול להיות מזוהה באופן שגוי על ידי RNA של פולימראז הנגיף (RdRp) ולשלב אותו בגדיל ה-RNA הנגיפי המסונתז.
יחד עם זאת, החברה שלנו מספקת לא רק אבקות טהורות, אלא גם טבליות והזרקות. במידת הצורך, אנא אל תהסס לפנות אלינו בכל עת.
המוצרים שלנו
 |
 |
Molnupiravir COA
מנגנון פעולה
כמוסות מולנופיראווירהם חומרים נוקלאוזידים וירוסטים המכוונים לשכפול חלקיקים נגיפיים של RNA. מנגנון הליבה שלו הוא מוטגנזה קטלנית ויראלית (קטסטרופה שגיאה), המבדיל אותו מתרופות וירוסטטיות קונבנציונליות המעכבות חלבונים ויראליים או חוסמות התקשרות וכניסה של ויראלים. במקום להרוג ישירות פתוגנים ויראליים, התרופה משבשת את הנאמנות של שכפול הגנום הנגיפי, גורמת להצטברות מוטציות בלתי הפיכות בגנום הנגיפי, פוגעת ביציבות הגנטית הנגיפית, ובסופו של דבר מונעת מפתוגנים ויראליים את יכולתם לשכפול, זיהום והתפשטות להשגת השפעות וירוסטטיות.
התהליך הפונקציונלי שלה מורכב מארבעה שלבי ליבה עוקבים: הפעלה מטבולית תוך תאית של התרופה, שילוב תחרותי ב-RNA ויראלי, הצטברות של מוטציות גנומיות וסיום שכפול ויראלי, היוצר מפל וירוסטטטי שלם.
הפעלה מטבולית תוך תאית של התרופה
כפרו-תרופה, EIDO-2801 עצמו חסר פעילות פרמקולוגית ודורש המרה מטבולית בתוך תאים אנושיים כדי להפעיל השפעות וירוסטטיות. לאחר מתן אוראלי, EIDO-2801 נספג במהירות דרך מערכת העיכול ומופץ באופן נרחב לתאי רקמה בכל הגוף עם כניסה למחזור מערכתי, עם העשרה יעילה באתרי זיהום מרכזיים של SARS-CoV-2 כגון דרכי הנשימה והריאות.
בתוך תאי מארח, EIDO-2801 עובר תחילה הידרוליזה כדי להסיר קבוצות משתנות ויצירת תוצר הביניים הפעיל העיקרי N4-hydroxycytidine (NHC). לאחר מכן, תחת קטליזה על ידי קינאזות תאיות, NHC עובר מונו-פוספורילציה, די-פוספורילציה וטרי-פוספורילציה ברצף כדי ליצור סוף סוף N4-hydroxycytidine triphosphate (NHC-TP) פעיל פרמקולוגית. תהליך הפעלה זה מסתמך באופן מלא על אנזימים מטבוליים תאי מארח ולא על אנזימים ספציפיים לווירוס. בהתאם לכך, התרופה נוטה פחות לאבד יעילות עקב מוטציות ויראליות ומציגה פעילות רחבת טווח כנגד פתוגנים ויראליים של RNA.
הוא יעיל לא רק נגד SARS-CoV-2 אלא גם מדכא את התפשטותם של מספר פתוגנים נגיפיים של RNA חיובי- חיוביים ובעלי חוש שלילי. בנוסף, ההפעלה המטבולית מתקדמת במהירות, ומאפשרת לכמות מספקת של מוצרים פעילים להצטבר בתאים נגועים זמן קצר לאחר המינון ולהתחיל פעולה וירוסטטית מיידית.
קשירה תחרותית לאנזים שכפול ויראלי מפתח
SARS-CoV-2 הוא חלקיק RNA ויראלי- חיובי-חד-גדילי, ששכפולו תלוי לחלוטין בפולימראז RNA תלוי RNA המקודד בווירוס (RdRp, nsp12 חלבון).
כיעד חיוני לשכפול הגנום הנגיפי, RdRp מזרז את ההתארכות והסינתזה של גדילי RNA ויראליים ומשמש כחלבון תפקודי ליבה המקיים את מחזור החיים הנגיפי. בתנאים פיזיולוגיים, RdRp מזהה ומקשר במדויק ציטידין טריפוספט אנדוגני (CTP) מתאי מארח, תוך שימוש בו כאבן בניין להרכבת גדילי RNA ויראלי בהתהוות ולהבטיח שכפול גנום ויראלי מדויק ומלא. אנלוגי מבחינה כימית ל-CTP הטבעי, NHC-TP משופעל פועל כחקיין מבני של CTP ומתחרה עם מצעי נוקלאוזידים אנדוגניים.
במהלך שכפול ויראלי, NHC-TP מזוהה ונקשר באופן מועדף על ידי RdRp, מחליף את ה-CTP הטבעי ומשלב בגדיל ה-RNA הנגיפי המתארך המתארך. קישור תחרותי זה אינו מפריע לתפקוד הקטליטי הבסיסי של RdRp ואינו עוצר ישירות את סינתזת ה-RNA, ובכך נמנע מהפסקה פתאומית של שכפול ויראלי. זה מקל על הלחץ הסלקטיבי למוטציות עמידות שנצפו עם חומרים וירוסטטיים המעכבים ישירות את הפעילות האנזימטית, המהווים את הסיבה העיקרית לשכיחות הנמוכה ביותר של עמידות הקשורה ל-EIDO-2801.
אינדוקציה של הצטברות-תדירות גבוהה של מוטציות גנומיות ויראליות
עם שילוב בגדילי RNA נגיפיים, NHC-TP פוגע בצורה דרסטית את נאמנות הזיווג הבסיסית- במהלך שכפול הגנום הנגיפי ומתחיל את תוכנית המוטגנזה הקטלנית.
מולקולת ה-NHC מציגה טאוטומריות קטו-אנול ייחודית, עם שתי תצורות הניתנות להמרה בתנאים פיזיולוגיים המציגות תכונות זיווג בסיס- ברורות: צורת הקטו של NHC מחקה ציטוזין (C) ומזווגת עם גואנין (G), בעוד שצורת האנול מחקה את אדן (Uanine) ו-pairs (Airs).
במהלך מחזורי שכפול עוקבים, חלקי NHC המשולבים בגדילי RNA מתחלפים בין קונפורמציות שונות באקראי. זה יוזם החלפות בסיס סטוכסטיות בשפע בגנום ויראלי של צאצאים, כאשר מעברי G → A ו- C → U שוררים.
ככל שהשכפול מתקדם, מוטציות ממשיכות להצטבר ולהשתלב על פני אזורים גנומיים מרכזיים, ומכסות רצפי קידוד ווויסות. מערכות תיקון מולדות ויראליות אינן מסוגלות להפוך את המוטציות האקראיות הללו. SARS-CoV-2 RdRp אינו מציג פונקציית הגהה לזיהוי בסיסים לא תואמים. לכן, המוטציות נשארות נשמרות לצמיתות בתוך גנומים של ויריון צאצאים שסונתזו לאחרונה.
נתוני ניסויים קליניים מראים ש-COVID-19 חולים המקבלים EIDO-2801 מציגים שיעורי מוטציה גנומית ויראלית גבוהים פי כמה בהשוואה לחולים לא מטופלים, כאשר מוטציות מפוזרות בצפיפות בגנים פונקציונליים מרכזיים המקודדים חלבון ספייק ויראלי, פולימראז וחלבון נוקלאוקפסיד.
הפעלת קטסטרופה של שגיאה ויראלית וחסימת זיהום והתפשטות
להצטברות של מוטציות גנומיות ויראליות יש סף קריטי. ברגע שעומסי המוטציות חורגים מטווח הסבילות הגנטי של פתוגנים ויראליים, מופעלת אסון שגיאות ויראלי, המבטל לצמיתות את יכולת ההישרדות והשכפול הוויראליים.
מצד אחד, מוטציות חסרות ושטויות רבות גורמות לקונפורמציה מרחבית לא תקינה והשבתה תפקודית של חלבונים ואנזימים מבניים ויראליים חיוניים. כתוצאה מכך, פתוגנים נגיפיים אינם יכולים להשלים שלבי מחזור חיים-מפתח, כולל הרכבה, ניצנים והצמדת תא מארח, ומאבדים את היכולת להדביק תאים מארח חדשים. מצד שני, מוטציות גנומיות חמורות משבשות מידע גנטי בפתוגנים ויראליים של צאצאים, מעכבות שכפול וביטוי גנים נורמליים ויוצרות כמויות גדולות של נגיפים לא פעילים ופגומים שאינם מסוגלים לבסס זיהום פרודוקטיבי. עם משך טיפול ממושך, הטיטרים הנגיפיים הפעילים יורדים ברציפות, העומס הנגיפי יורד בהדרגה, ופתוגנים נגיפיים בסופו של דבר מסולקים על ידי מערכת החיסון המארחת.
בניגוד למצב "עיכוב שכפול" של תרופות וירוסטטיות מסורתיות, מנגנון ה"מוטגנזה הקטלנית" של EIDO-2801 פוגע בכדאיות הנגיף במקור. גם אם יופיעו וריאנטים ויראליים קטנים, הם בקושי יכולים להתחמק מההשפעה המוטגנית הרחבה-, והתרופה שומרת על פעילות וירוסטית יציבה כנגד וריאנטים מרובים כולל SARS-CoV-2 מסוג -בר, דלתא ואומיקרון.
יתרונות קליניים ומאפיינים של מנגנון הפעולה
מונע על ידי מנגנון המוטגנזה הקטלני הייחודי שלו,כמוסות מולנופיראווירמציג יתרונות בולטים המבדילים אותו משאר תרופות נגד-COVID-19.
ראשית, הוא כולל חלון טיפולי רחב. במקום להתמקד בשלבים ספציפיים מוקדמים של שכפול ויראלי, הוא מפעיל השפעות מוטגניות לאורך כל מחזור ההתרבות הנגיפי. מתן קפדני במיוחד- מוקדם אינו חובה בפרקטיקה הקלינית, וניתן להגיע לתוצאות טיפוליות חיוביות כאשר חולים מתונים מקבלים טיפול תוך תקופה קצרה לאחר האבחנה. שנית, יש לו מחסום גנטי גבוה במיוחד לעמידות. פתוגנים ויראליים דורשים הופעה בו-זמנית של מוטציות ספציפיות- לאתרים מרובים כדי להתחמק משילוב של NHC וממוטגנזה, אירוע עם סבירות נמוכה ביותר, ולמעשה לא זוהו זנים עמידים בפרקטיקה הקלינית.
שלישית, היעד שלו שמור מאוד. RdRp מייצג חלבון ליבה שמור מאוד בקרב פתוגנים נגיפיים של RNA עם נטייה נמוכה לשונות תכופה, התומך בפעילות ה- רחבה של התרופה נגד פתוגנים ויראליים של RNA מגוונים. יתר על כן, התרופה מכוונת באופן סלקטיבי לשכפול ויראלי ללא הפרעה מהותית לשכפול ה-DNA התאי ולסינתזת ה-RNA הפיזיולוגית. הוא מספק פעילות וירוסטטית סלקטיבית חזקה עם תגובות שליליות קלות יחסית, בטיחות קלינית וסבילות טובה, מה שהופך אותו מתאים לטיפול פומי ביתי- בחולים עם זיהומים נפוצים של COVID-19.
טרנספורמציה מטבולית וצורה פעילה
כמוסות מולנופיראווירהיא פרו-תרופה אנלוגית לריבונוקלאוזיד. תהליך השינוי המטבולי והצורה הפעילה של תרופה זו ממלאים תפקיד מכריע במנגנון הנגיף.
תהליך הטרנספורמציה מטבולית: EIDO-2801, כפרו-תרופה 5'-isobutyrate, דורשת שני שלבים מטבוליים בגוף לאחר מתן אוראלי כדי להפעיל את פעילותו. ראשית, במעיים ובכבד, אסטראז של חומצה קרבוקסילית מיידרת במהירות את קשר האסטר של EIDO-2801, ויוצרת את תרופת האם -D-N4-hydroxycytidine (NHC). שלב הטרנספורמציה זה משפר משמעותית את הזמינות הביולוגית האוראלית של התרופה, ומאפשר ל-NHC להיכנס למחזור הדם המערכתי. לאחר מכן, NHC נקלט על ידי תאים ומופץ לתאי מטרה, שם הוא עובר זרחון נוסף על ידי קינאז, ויוצר בסופו של דבר את צורת הנוקלאוטיד הטריפוספט הפעילה פרמקולוגית - NHC-TP.
צורה פעילה ומנגנון פעולה: NHC-TP הוא המרכיב הפעיל הליבה של EIDO-2801 המאפשר את ההשפעה הווירוסטטית שלו. מנגנון הפעולה שלו מבוסס על תיאוריית "קטסטרופה של שגיאת וירוס": במהלך תהליך שכפול ה-RNA הנגיפי, NHC-TP, כמצע, מזוהה בטעות על ידי ה-RNA פולימראז התלוי ב-RNA-ויראלי (RdRp) ומשולב בגדיל ה-RNA הנגיפי החדש שסונתז. בשל קיומן של שתי צורות הממירות הדדיות של NHC (Imino-M ו-Amino-M), הם יכולים לדמות אורציל (U) או ציטוזין (C) בהתאמה, ויוצרים זוגות בסיסים לא סטנדרטיים עם אדנין (A) או גואנין (G).
זיווג בסיסים שגוי זה מוביל להצטברות של מוטציות רבות (כגון טרנסורסיות A/G) בתוצר ה-RNA הנגיפי. כאשר מספר המוטציות חורג מסף הסובלנות של הנגיף, הגנום הנגיפי מאבד את תפקידו ואינו מסוגל להשלים את מחזור השכפול, ובכך נמחק.
מאפייני קינטיקה מטבולית: חילוף החומרים והטרנספורמציה של EIDO-2801 יעילים וממוקדים ביותר. לאחר מתן פומי, ריכוז ה-NHC בפלזמה מגיע במהירות לשיאו (זמן Tmax החציוני הוא כ-1.5 שעות), והחשיפה שלו (AUC) וריכוז השיא (Cmax) עולים באופן יחסי עם המינון.
מחצית החיים-האפקטיבית של NHC היא כ-3.3 שעות, התומכת בלוח זמנים לניהול פעם-יומי כל 12 שעות. ראוי לציין שהמסלול המטבולי של NHC דומה לזה של פירמידינים אנדוגניים, בסופו של דבר עובר חילוף חומרים לאורידין או ציטידין, וגם NHC וגם EIDO-2801 אינם מצעים או מעכבים של אנזימים עיקריים המטבולים תרופות (כגון CYP450) או מפחיתים את הסיכון של תרופות, ובכך מפחיתים את הסיכון של תרופות.
משמעות קלינית: EIDO-2801 מציעה אפשרות טיפול פומי ל-COVID-19 באמצעות השינוי המטבולי הייחודי והצורה הפעילה שלו. פעילותו הווירוסטית בעלת הספקטרום הרחב נגד פתוגנים נגיפיים של RNA (כולל יעילות נגד וריאנט Omicron) ושיטת הניהול הפשוטה יחסית (ללא זריקות או ציוד מורכב) הופכות אותו לבעל ערך משמעותי באוכלוסיות ללא חיסון או עם תפקוד חיסוני שנפגע.
המחקר והפיתוח של EIDO-2801 מקורם במחקרי סקר על תרופות נוקלאוזיד וירוסטטיות, החל מפרויקטי מחקר במיזמי החדשנות בסמים באמורי (DRIVE) של אוניברסיטת אמורי בתחילת שנות ה-2000.
בשנת 2013, הצוות ביצע ניסויי סקר אנלוגיים של נוקלאוזידים המיועדים לנגיפים אלפא וזיהה בהצלחה את התרכובת המקשרת N4-hydroxycytidine (EIDD-1931).
הוא אומת כמפעיל פעילות מעכבת חזקה נגד פתוגנים נגיפיים של RNA כולל חלקיק נגיפי Chikungunya וחלקיק נגיפי של דלקת מוח סוסים ונצואלה. עם זאת, מחקר מוקדם גילה כי לתרכובת זו זמינות ביולוגית נמוכה דרך הפה והייתה נוטה להתדרדרות מטבולית מהירה במערכת העיכול של פרימטים, ולא עמדה בדרישות הניהול הקליניות.
כדי לייעל את התכונות הפרמצבטיות שלה, חוקרים ביצעו שינוי מבני ופיתחו את הפרו-תרופה EIDO-2801, אשר התגברה למעשה על החסרונות של ספיגה לקויה ויציבות חלשה של תרכובת האם.
בעקבות התפרצות מגיפת COVID-19 בשנת 2019, החוקרים אימתו במהירות את פעילותה נגד-SARS-CoV-2. סבבים מרובים של מבחני סלולר ומחקרי מודלים של בעלי חיים אישרו את ההשפעה המעכבת החזקה שלו נגד SARS-CoV-2.
הניסויים הקליניים שלאחר מכן קודמו באמצעות שיתופי פעולה עם מפעלי תרופות. עם יעילות וירוסטטית מוכחת, EIDO-2801 הפכה לתרופת הנוקלאוזיד האוראלית הראשונה בעולם שאושרה לטיפול בזיהום ב-COVID-19, ומציעה אפשרות טיפולית חיונית לחולים עם COVID-19 קל.
שאלות נפוצות
1. האם למנגנון השראת המוטציות יש השפעה כלשהי על ה-DNA המיטוכונדריאלי של התאים המאכסנים?
+
-
תיאורטית, הרכיב הפעיל (NHC-TP) עשוי להיות בשימוש לרעה על ידי פולימראז DNA מיטוכונדריאלי. עם זאת, לא נצפתה רעילות מיטוכונדריאלית משמעותית במחקרים הנוכחיים במבחנה, ויש צורך בנתונים נוספים כדי לקבוע את ההשפעות הפוטנציאליות לטווח ארוך-.
2. האם לאחר פינוי הנגיף, האם קטעי המוטציה המושרים עשויים להשתלב או להשתתף בתהליכים תאיים?
+
-
השגיאות בזוגות הבסיסים שהיא גורמת במהלך ייצור RNA של וירוס קיימות רק בגנום הנגיפי הקצר- ולא ניתן לשלב אותן ב-DNA המארח. אין גם ראיות המצביעות על כך שהמוצרים שלה יפריעו לשעתוק ולתרגום של תאים נורמליים.
3. מה התפקיד הפוטנציאלי של וירוסים סימביוטיים במיקרוביוטה של המעי?
+
-
בתור מוטגן רחב-ספקטרום, ניתן תיאורטית להשפיע על מיקרואורגניזמים במעיים הנושאים נגיפי RNA. עם זאת, נכון לעכשיו, אין מחקרים רלוונטיים, וההשפעה ארוכת הטווח על האיזון של המיקרו-אקולוגיה של המעיים עדיין לא ידועה.
תגיות פופולריות: כמוסות molnupiravir, ספקים, יצרנים, מפעל, סיטונאי, קנייה, מחיר, בתפזורת, למכירה