Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd היא אחת היצרניות והספקיות המנוסות ביותר של אבקת ketoconazole cas 65277-42-1 בסין. ברוכים הבאים לאבקת ketoconazole באיכות גבוהה בתפזורת סיטונאית cas 65277-42-1 למכירה כאן מהמפעל שלנו. שירות טוב ומחיר סביר זמינים.
אבקת קטוקונאזול, הידוע גם בשם cis-1-acetyl-4-[4-[[2-(2,4-דיכלורופניל)-2- (1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl] methoxy] phenyl] piperazine ל-Piperstalline לטעם ללא ריח כתום בהיר עד צהוב בהיר. הנוסחה המולקולרית היא C26H28Cl2N4O4, CAS 65277-42-1, וזוהי תרופה אנטי-פטרייתית רחבת טווח של אימידאזול. הוא מסיס בכלורופורם, מסיס במתנול, מסיס מעט באתנול וכמעט בלתי מסיס במים. למאפייני מסיסות אלו יש משמעות רבה ליישום שלהם בתכשירים פרמצבטיים, כגון בחירת ממיסים מתאימים להכנת התכשיר. כתרופה אנטי-פטרייתית בעלת טווח רחב מקבוצת האימידאזול, היא מפעילה השפעות אנטי-פטרייתיות על ידי עיכוב סינתזת ארגוסטרול והגברת חדירות קרום התא. הוא רגיש לזיהומים פטרייתיים שטחיים ועמוקים כאחד.
|
|
|
|
נוסחה כימית |
C26H28Cl2N4O4 |
|
מסה מדויקת |
530 |
|
משקל מולקולרי |
531 |
|
m/z |
530 (100.0%), 532 (63.9%), 531 (28.1%), 533 (18.0%), 534 (10.2%), 532 (3.8%), 535 (2.9%), 534 (2.4%), 531 (1.5%) |
|
ניתוח אלמנטים |
C, 58.76; H, 5.31; Cl, 13.34; N, 10.54; O, 12.04 |
מוצר זה מתמוסס בקלות בחומצת קיבה ונספג בקלות. כאשר החומציות של חומצת הקיבה יורדת, זה יכול להפחית את הספיגה. לאחר הספיגה, הוא מופץ באופן נרחב בגוף ועלול לגרום לדלקת בנוזל מפרקים, ברוק, במרה, בשתן, בחלב אם, בגידים, ברקמות רכות בעור, בצואה וכו'. זֶהאבקת קטוקונאזוליכול לעבור את מחסום שליית הדם. שיעור הקישור לחלבון בסרום הוא מעל 90%.
לאחר מתן פומי יחיד של 200 מ"ג ו-400 מ"ג של המוצר, ריכוזי השיא בדם (cmax) היו 3.6 מ"ג/ליטר ± 1.65 מ"ג/ליטר ו-6.5 מ"ג/ליטר ± 1.44 מ"ג/ליטר, בהתאמה. זמן השיא (tmax) הוא 1-4 שעות. הזמינות הביולוגית של מוצר זה לאחר ארוחות היא כ-75%. זמן מחצית החיים של סילוק הדם (t1/2) הוא 6.5-9 שעות. חלק מהתרופות עוברות חילוף חומרים למספר מטבוליטים לא פעילים בכבד. מופרש בעיקר על ידי מרה, רק 13% מהמינון הניתן מופרש על ידי הכליות, מתוכם 2% עד 4% מופרשים בצורתו המקורית בשתן.
מוצר זה שייך לקבוצת האימידאזול נגד פטריות. יש לו השפעות אנטיבקטריאליות וקוטלות חיידקים על פטריות, שמרים (קנדידה, Pityrosporum, Sphingomonas, Cryptococcus), פטריות דו-פאזיות ומעמדות פטריות; למעט הסדר Entomophtorales, לקטוקונזול זה יש השפעות חלשות יותר על אספרגילוס, ספורותריקס, משפחות מסוימות של נבגים כהים והסוג Trichoderma. מנגנון הפעולה העיקרי של מוצר זה הוא הפרעה סלקטיבית ביותר לפעילות ציטוכרום P-450 פטרייתי, ובכך מעכב את הביוסינתזה של ארגוסטרול על קרום התא הפטרייתי.
מערבבים תערובת של 1-אצטיל-4-4-(4-הידרוקסיפניל) פיפרזין, נתרן ציאניד, דימתיל סולפט ובנזן ב-40 מעלות צלזיוס למשך שעה אחת, ולאחר מכן מוסיפים 2- (2,4-דיכלורובנזן) -2- (1H-אימידאזול-1-איל-מתיל-מתיל-סולפונט-מתיל-4-מתיל-סולפונאט-מתיל-4-4-מתיל--4-1, 100 מעלות צלזיוס לפרק זמן מסוים. תוצר התגובה מעובד לקבלתאבקת קטוקונאזול.
1. דה-פרוטונציה:
השתמש בבסיס חזק (כגון נתרן הידריד NaH, למרות שהזכרת נתרן ציאניד NaCN, כאן אנו מניחים NaH) כדי לבטל פרוטונים של 1-אצטיל-4-(4-הידרוקסיפניל) פיפרזין, ולייצר את תוצר האניון החמצן המתאים.
2. מתילציה:
בנוכחות בסיס חזק, דימתיל סולפט ((CH3 O) ₂ SO ₂) משמש למיתילציה של תוצרי ביניים דה-פרוטונים, לייצור מוצרים מתילטים.
3. תגובת עיבוי:
תוצר המתילציה מעובה עם 2- (2,4-דיכלורובנזן)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethyl methanesulfonate בטמפרטורה גבוהה יותר (כגון 100 מעלות) כדי לייצר קטוקונאזול.
4. עיבוד לאחר:
השג קטוקונאזול טהור באמצעות שלבי עיבוד- מתאימים כגון מיצוי, ייבוש, ריכוז וטיהור.
בשל המורכבות של כתיבה ישירה של המשוואות הכימיות המפורטות של כל מסלול הסינתזה בטקסט, הכוללת מספר שלבים וחומרי ביניים, אספק ייצוג מפושט של כל שלב מפתח:
שלב 1: דפרוטונציה
C9H12N2O2Ac + NaH→C9H11N2O2−Na+ + AcH
הערה: Ac כאן מייצג קבוצת אצטיל, ושלב זה בדרך כלל לא נכתב ישירות כמשוואה כימית כי זהו תהליך מהיר והפיך.
שלב 2: מתילציה
C9H11N2O2- Na++(CH3O) 2SO2 → C9H14N2OMe+Na2SO4+תוצרי לוואי אחרים
כאן, OMe מייצג מתוקסי (CH3-).
שלב 3: תגובת עיבוי
C9H14N2O2OMe+C13H11Cl2N2O3S (נגזרות אימידאזול) → C22H22Cl2N3O4 (קטוקונזול)+לפי-מוצרים
הערה: המבנה של נגזרות אימידאזול כאן פושט ועשוי לכלול סידור מחדש מולקולרי מורכב יותר ויצירת קשרים בתגובות בפועל.
לאחר עיבוד: שלבי העיבוד שלאחר-העיבוד כוללים בדרך כלל קירור של תערובת התגובה, כיבוי (אם נעשה שימוש בבסיס חזק), מיצוי (חילוץ המוצר מהפאזה המימית עם ממס אורגני), ייבוש (הסרת מים מהשלב האורגני), ריכוז (הסרת הממס על ידי זיקוק או אידוי סיבובי, וטיהור (cromry) וכו'.
קטוקונאזול היא תרופה אנטי-פטרייתית חשובה של אימידאזול, והתוואי הסינטטי שלה כולל בדרך כלל מספר שלבים, כולל דה-פרוטונציה, מתילציה, עיבוי ותגובות אחרות. מאמר זה ייקח את מסלול הסינתזה החל מ-1-אצטיל-4-(4-הידרוקסיפניל) פיפרזין כדוגמה, ויתאר בפירוט את תהליך הפעולה של כל שלב והמשוואה הכימית המתאימה לו.
שלבים מפורטים ומשוואות כימיות
שלב 1: דה-פרוטונציה ומתילציה
תהליך תפעול:
(1) הכנת מגיבים:
שקלו 2.4 חלקים (במסה, זהה להלן) של 1-אצטיל-4-(4-הידרוקסיפניל) פיפרזין והניחו אותו בבקבוק יבש בעל שלושה צווארים. הוסף כמות מתאימה של ממס נטול מים (כגון dimethylformamide DMF או dimethyl sulfoxide DMSO) כדי להבטיח שהמגיבים מומסים במלואם.
(3) תגובת דפרוטונציה:
מערבבים בטמפרטורה נמוכה למשך פרק זמן (כגון 30 דקות) כדי לבטל פרוטונים של קבוצת ההידרוקסיל ב-1-אצטיל-4-(4-הידרוקסיפניל) פיפרזין, ויוצר תוצר ביניים של אניון חמצן.
(2) הוסף נתרן הידריד:
הוסף באיטיות 0.4 חלקים (מחושב תיאורטית על פי יחס סטוכיומטרי, אך בדרך כלל מעט מוגזם בשל יעילות התגובה והבטיחות) של 78% נתרן הידריד באמבט מלח קרח (או באמצעות שיטות קירור אחרות כדי להוריד את הטמפרטורה של מערכת התגובה מתחת ל-0 מעלות). נדרשת ערבוב מתמשך במהלך תהליך ההוספה, ויש לשלוט על מהירות ההאכלה כדי למנוע סכנה הנגרמת מחימום יתר מקומי.
(4) תגובת מתילציה:
הוסף באיטיות 75 חלקים (עודף כדי לשפר את יעילות המתילציה) של דימתיל סולפט טיפה למערכת התגובה. במהלך תהליך ההוספה הטיפה, יש צורך לשמור על טמפרטורה נמוכה ולהמשיך לערבב. דימתיל סולפט עובר תגובת החלפה נוקלאופילית עם תוצרי ביניים אניון חמצן לייצור תוצרי ביניים מתילטים.
משוואה כימית:
בשל העובדה שדפרוטונציה ומתילציה הם שני תהליכים מתמשכים ומהירים, קשה לכתוב ישירות משוואות כימיות עם גבולות ברורים ביניהן. אבל אנחנו יכולים למזג אותו לייצוג פשוט:
C9H12N2O2 (OH)+NaOH+(CH3O) 2SO2 ← C9H14N2O2 (OMe)+H2O+Na2SO4 (ומוצרי לוואי אחרים-)
הערה: המשוואה שלמעלה היא רק ייצוג סכמטי, וייתכנו תוצרי לוואי שונים- בתגובות ממשיות, כגון חומרי גלם שלא הגיבו, סולבטים, מוצרי הידרוליזה וכו'.
שלב 2: תגובת עיבוי
תהליך תפעול:
(1) חימום וערבול:
העלו בהדרגה את מערכת התגובה לטמפרטורת החדר והמשיכו לערבב למשך פרק זמן (כגון שעה) כדי להבטיח תגובת מתילציה מלאה. לאחר מכן, לחמם לטמפרטורה שצוינה (כגון 100 מעלות) ולהתכונן לתגובת העיבוי.
(2) הוסף חומר עיבוי:
הוסף באיטיות 4.2 חלקים של 2- (2,4-דיכלורובנזן)-2- (1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethyl methanesulfonate תוך כדי ערבוב. בשלב זה, יש לשלוט על מהירות ההאכלה כדי למנוע תגובות לוואי הנגרמות על ידי התחממות יתר מקומית.
(3) תגובת עיבוי:
מערבבים את תערובת התגובה ב-100 מעלות למשך הלילה (או קבעו את זמן התגובה על סמך תוצאות ניטור TLC/HPLC). במהלך תהליך זה, תוצרי הביניים של המתילציה עוברים תגובת עיבוי עם חומר העיבוי, ויוצרים את מבנה השלד של קטוקונאזול.
משוואה כימית:
בשל הסידור מחדש הבין-מולקולרי המורכב ויצירת קשרים ופירוק המעורבים בתגובות עיבוי, קשה לכתוב משוואות כימיות מפורטות לפי שלבים. אבל אנחנו יכולים לתת הצהרה כללית:
C9H14N2O2 (OMe)+C13H11Cl2NO3S (נגזרת אימידאזול) → C22H22Cl2N3O3 (שלד קטוקונאזול)+לפי-מוצרים
הערה: המשוואה שלמעלה היא גם ייצוג סכמטי, ותוצרי הלוואי- הנוצרים בתגובות בפועל עשויים לכלול חומרי גלם שלא הגיבו, סולבטים, מוצרי הידרוליזה ומוצרי סידור מחדש או איזומריזציה אפשריים. בנוסף, בשל המורכבות של תנאי התגובה כגון טמפרטורה, ממס, זמן תגובה וכו', לכולם עשויה להיות השפעה על התפוקה והטוהר של המוצר.
שלב 3: עיבוד לאחר
תהליך תפעול:
(1) קירור וריבוי:
לאחר השלמת התגובה, תחילה תן למערכת התגובה להתקרר באופן טבעי לטמפרטורת החדר. לאחר מכן, הוסף באיטיות כמות מתאימה של מים או מי קרח כדי להרוות את התגובה, על מנת לנטרל את הבסיסיות שנותרה וחומרי ביניים פעילים אפשריים. יש לנקוט זהירות במהלך תהליך הכיבוי כדי למנוע שחרור חום חמור או יצירת גזים מסוכנים.
(3) ייבוש וריכוז:
יבש את השלב האורגני השטוף באמצעות חומרי ייבוש כגון נתרן סולפט נטול מים, אשלגן קרבונט נטול מים או מסננות מולקולריות כדי להסיר שאריות לחות. לאחר מכן, הממס מרוכז לנפח מסוים באמצעות שיטות כגון זיקוק ואקום או אידוי סיבובי כדי להשיג את התוצר הגולמי של קטוקונאזול.
(2) חילוץ והפרדה:
העבירו את תערובת התגובה הרווה למשפך הפרדה והוסיפו כמות מתאימה של ממס אורגני (כגון דיכלורומתאן, אתיל אצטט וכו') למיצוי. בשל המסיסות הגבוהה של קטוקונאזול בממסים אורגניים, בעוד שרוב המלחים האנאורגניים ומוצרי הלוואי- נשארים בשלב המימי, ניתן להעביר קטוקונאזול מהפאזה המימית לשלב האורגני באמצעות מיצויות מרובות. לאחר החילוץ, שלבו את השלבים האורגניים ושטפו בתמיסת מלח רוויה כדי להסיר שאריות מלחים אנאורגניים.
(4) טיהור:
התוצר הגולמי של ketoconazole מכיל בדרך כלל חומרי גלם שאינם מגיבים,-מוצרי לוואי וזיהומים, שיש לטהר אותם בשיטות טיהור מתאימות כגון התגבשות, התגבשות מחדש, הפרדה כרומטוגרפית וכו'. ביניהם, התגבשות היא אחת משיטות הטיהור הנפוצות ביותר. על ידי בחירת ממיסים ותנאי התגבשות מתאימים (כגון טמפרטורה, ריכוז, מהירות ערבוב וכו'), ניתן לזרז קטוקונאזול בצורה גבישית טהורה, וכתוצאה מכך תוצרים בעלי טוהר- גבוה.
אבקת קטוקונאזולסונתז בהצלחה מ-1-אצטיל-4-(4-הידרוקסיפניל) פיפרזין באמצעות תגובות דפרוטונציה, מתילציה ועיבוי. באמצעות תיאורי שלבים מפורטים ומשוואות כימיות מתאימות, השגנו הבנה עמוקה של מנגנון התגובה ונקודות הפעולה של מסלול סינתזה זה. עם זאת, יש לציין כי ייתכנו מספר גורמים משפיעים ואי ודאויות בתהליך הסינתזה בפועל, ולכן יש לבצע התאמות ואופטימיזציות בהתאם לנסיבות ספציפיות. בנוסף, על מנת להשיג מוצרי ketoconazole בעלי טוהר גבוה ותפוקה גבוהה, יש לנקוט באמצעים ושיטות מתאימות בשלב הטיהור.
תגיות פופולריות: אבקת ketoconazole cas 65277-42-1, ספקים, יצרנים, מפעל, סיטונאי, קניה, מחיר, בתפזורת, למכירה