אבקת מולנופיראוויר

מולנופיראוויר שייך לאנלוג נוקלאוזידים, והמבנה הכימי שלו דומה מאוד לנוקלאוזידים הטבעיים הנדרשים לשכפול RNA ויראלי, כגון ציטידין טריפוספט (CTP). דמיון זה מאפשר "לטעות" בו כמצע נורמלי על ידי RNA פולימראז תלוי RNA ויראלי (RdRp) ולשלב אותו בגדילי RNA ויראליים שסונתזו לאחרונה.

הצורה הפעילה של Molnupiravir (- D-N4-hydroxycytidine triphosphate, NHC-TP), כאשר היא מחליפה CTP בגדילי RNA ויראליים, מעוררת מוטציות באמצעות שני מסלולים:
מוטגנזה ישירה: NHC-TP יכול ליצור זוגות בסיסים לא יציבים עם אדנוזין (A) או גואנוזין (G), מה שמוביל להחדרה של בסיסים שגויים בסבב הבא של שכפול (כגון החלפות A → G או G → A).

מוטגנזה עקיפה: שילוב NHC-TP עשוי לשנות את הקונפורמציה המקומית של גדילי RNA, לגרום ל"החלקה" של RdRp וכתוצאה מכך להחדרות או מחיקות בסיס (אינדלים).

Mutation accumulation effect: single integration may only cause individual mutations, but viral RNA replication is extremely fast (COVID-19 can produce about 10 ¹² viral particles every day), resulting in exponential accumulation of mutations in the virus population. When the mutation rate exceeds the virus tolerance threshold (usually requiring a mutation frequency of>1%), הגנום הנגיפי יאבד שלמות תפקודית, לא יוכל לסנתז חלבונים יעילים או הרכבה מלאה, ובסופו של דבר יפונה על ידי מערכת החיסון המארחת.

היעד של Molnupiravir (RdRp) נשמר מאוד בנגיפי RNA, והמנגנון המוטגני שלו אינו תלוי במבנה החלבון הספציפי לנגיף. לכן, יש לו פעילות פוטנציאלית נגד נגיפי RNA שונים, כולל:
משפחת הקורונה: SARS-CoV-2 (הזן המקורי וגרסאות אלפא, בטא, דלתא, Omicron וגרסאות אחרות) SARS-CoV,MERS-CoV.
Orthomyxoviridae: וירוס שפעת A (IAV), וירוס שפעת B (IBV).
Paramyxoviridae: וירוס סינציטי נשימתי (RSV), וירוס חצבת.
משפחת וירוסי RNA קטנה: נורובירוס, נגיף פוליו.

על פי חוות דעת האישור של ארגון הבריאות העולמי (WHO) וסוכנויות הרגולציה הלאומיות לתרופות (כגון FDA, EMA), האינדיקציות למולנופיראוויר הן:
אוכלוסייה: חולים מבוגרים עם זיהום קל עד בינוני ב-COVID-19 (מעל או שווה לגיל 18).
ריבוד סיכון: חייבים להיות גורמי סיכון גבוהים- להתקדמות למחלה קשה, כולל:

גיל גדול או שווה ל-60 שנים;
לא מחוסן בחיסון COVID-19 או שהתגובה החיסונית אינה מספקת;
מחלות בסיסיות (כגון השמנת יתר, סוכרת, מחלות לב וריאות כרוניות, מחלת כליות כרונית, דיכוי חיסוני);
הריון מאוחר (שקלול היתרונות והחסרונות, לרוב התווית נגד).
חלון זמן: התחל טיפול תוך 5 ימים לאחר הופעת התסמינים כדי למקסם את תקופת החלון לעיכוב שכפול הנגיף.

ניסוי מפתח (MOVE OUT): 1433 מטופלים לא מחוסנים בסיכון גבוה-שלא מאושפזים חולקו אקראית לקבוצת Molnupiravir (800 מ"ג, פעמיים ביום, 5 ימים) או לקבוצת הפלצבו.
נקודת קצה ראשונית (אשפוז או מוות תוך 28 ימים) שכיחות: קבוצת Molnupiravir: 7.3% (28/385); קבוצת פלצבו: 10.1% (37/365); הפחתת סיכון יחסי (RRR): 28% (95% CI: 2% -48%).

נקודת קצה משנית: קצב ירידת העומס הנגיפי: ביום 5, העומס הנגיפי ב-אבקת מולנופיראווירהקבוצה ירדה בכ-0.3 log ₁₀ copy/mL בהשוואה לקו הבסיס (p=0.02); זמן הקלה בתסמינים: חציון מקוצר ביום אחד (10 ימים לעומת 11 ימים, p=0.07).

ניסויים בבעלי חיים הראו כי Molnupiravir יכול להפחית את הסיכון לזיהום במגעים קרובים, אך נתוני המחקר בבני אדם מוגבלים וכרגע זה אינו מומלץ כתרופה מונעת שגרתית.

Molnupiravir יכול לשמש כחלופה לנטרול נוגדנים או Paxlovid עבור חולים עם חוסר תפקוד של תאי B או תאי T (כגון חולים עם איידס ואחרי כימותרפיה של גידולי דם), אך יש צורך לעקוב אחר החזרה של העומס הנגיפי.

ניסויים בבעלי חיים הראו כי מינונים גבוהים עלולים לגרום לעיוותים בעצמות העובר, ולכן הם אסורים במהלך ההריון; נשים מניקות צריכות להשהות את ההנקה למשך 5 ימים לאחר סיום הטיפול.