אינדיקציות חומצה אורסודוקסיכולולית, ידוע גם בשם 3a, 7 - dihydroxy -5 - cholestan - חומצה 24, הוא תרכובת אורגנית. פורמולה מולקולרית C24H40O4, CAS 128-13-2, אבקה לבנה, טעם חסר ריח, מרה. מסיס באתנול, בלתי מסיס בכלורופורם; מסיס בקלות בחומצה אצטית קרחונית ומסיס בתמיסת נתרן הידרוקסיד. מבחינה רפואית היא משמשת להגברת הפרשת חומצות המרה ולשינוי הרכב המרה, הפחתת שומנים כולסטרול וכולסטרול במרה, מה שמועיל לפירוק ההדרגה של כולסטרול באבני מרה. התוצר הקליני של חומר זה מתאים לאבני הכולסטרול בכיס המרה, אשר חייבות להיות אבנים שניתן לחדור על ידי צילומי רנטגן, ופונקציית התכווצות כיס המרה חייבת להיות תקינה; מחלת כבד הקשורה לכולסטזיס (כמו שחמת המרה הראשונית); דלקת קיבה של ריפלוקס מרה.
|
פורמולה כימית |
C24H40O4 |
|
מסה מדויקת |
392 |
|
משקל מולקולרי |
393 |
|
m/z |
392 (100.0%), 393 (26.0%), 394 (2.7%) |
|
ניתוח אלמנטרי |
C, 73.43; H, 10.27; O, 16.30 |
|
|
|
פרמקולוגיה וטוקסיקולוגיה
להרגיע את שריר הסוגר המוזר יש השפעה כוללת.
הפחיתו שומן בכבד, הגדילו את הפעילות של פרוקסידאז כבד, מקדמים את הצטברות הגליקוגן בכבד ושיפור יכולת הכבד להתנגד ולרעלים.
זה יכול להפחית את ריכוז הטריגליצרידים בכבד ובסרום.
עיכבו את הפרשת אנזימי העיכול ומיצי העיכול.
מחקרים זרים הראו גם כי לחומצה אורסודוקסיכולולית יש השפעות חיסוניות במחלות כבד כרוניות, ומפחיתה משמעותית את הביטוי של אנטיגנים מסוג HLA I בתאי כבד והפחתת מספר תאי ה- T המופעלים. חומצה ursodeoxycholic יעילה יותר להמיסת אבני כולסטרול בגוף מאשר חומצה צ'נוודוקסיכולית (CDCA).
טיפול במחלות כבד
אינדיקציות חומצה אורסודוקסיכולולית(3, 7 - dihydroxy -5 - חומצה כולית, UDCA) היא חומצה דיהידרוקסיצ'ולית המהווה 3% מכלל המרה האנושית. זה נקרא לראשונה על שם שודה מאוניברסיטת אוקאמה ביפן, שבודד אותה ממורה הדוב הסינית. בשנת 1985, Leuschner et al. מצא ירידה ברמות הטרנסמינאז בסרום בעת שימוש בה לטיפול באבני מרה עם דלקת כבד. בהמשך, מחקרים קליניים רבים אישרו כי ל- UDCA השפעה טיפולית מוגדרת על מחלות כבד מסוימות. מנגנון הפעולה וההשפעה הטיפולית מוצגים בקצרה כדלקמן:
1. מנגנון הפעולה
מחלות כבד הנגרמות על ידי כולסטזיס קשורות להצטברות חומצה צ'נוודוקסיכולית, חומצה deoxycholic וחומצה ליטוכולית, הגורמים לנזק לתאי הכבד כתוצאה מהשפעתם הירידה. UDCA היא חומצת מרה הידרופילית לא - מעכבת תחרותית את הספיגה של חומצות מרה אנדוגניות רעילות באילום. על ידי הפעלת רשת האות המורכבת מיוני סידן וחלבון קינאז C, ועל ידי הפעלת קינאז החלבון הפעיל המיטוטית, משופרת יכולת ההפרשה של תאי כבד סטאזיס מרה, מה שמפחית את ריכוז חומצות המרה ההידרופוביות האנדוגניות בדם ובכבד, ומשיג את ההשפעה של אקיזה אנטי -מרה. UDCA יכול להחליף באופן תחרותי מולקולות חומצת מרה רעילה על ממברנות תאים ואברונים, ולמנוע תאי כבד ותאי צינור מרה להיפגע על ידי חומצות מרה רעילות יותר.
ההשפעות לעיל באים לידי ביטוי באופן ספציפי ב:
(1) אפקט מגן סלולרי.
מתחמי UDCA יכולים להקל באופן משמעותי בתמונת תאים הנגרמת על ידי חומצות מרה הידרופוביות בתאי כבד ולהפחית את האפופטוזיס הנגרמת על ידי חומצות מרה רעילות בתאי עכבר מתורבתים ותאי כבד אנושיים.
(2) אפקט ייצוב הממברנה.
UDCA יכול למנוע שינויים בחדירות הממברנה המיטוכונדרית הנגרמת על ידי חומצות מרה, מה שאומר שהוא יכול למנוע נזק לממברנות המיטוכונדריה, ממברנות המרתף וממברנות תעלות מרה קטנות הנגרמות על ידי חומצות מרה רעילות באמצעות ייצוב קרום.
(3) אפקט נוגד חמצון.
UDCA יכול לעכב את ההפעלה של תאי קופפר הנגרמים כתוצאה מחומצות מרה רעילות, להגדיל את רמות הגלוטתיון והתיול המכיל חלבונים בתאי הכבד ולמנוע נזק חמצוני לתאי הכבד.
(4) השפעה רגולטורית חיסונית.
UDCA מעכב בעקיפין את ההשפעה המעוררת של חומצות מרה הידרופוביות ומדכא ישירות את הביטוי של גנים של קומפלקס היסטוק תאימות (MHC) ו- II על ידי הפעלת קולטני גלוקוקורטיקואידים.
2. יישום קליני
שחמת המרה הראשונית (PBC). PBC היא מחלת כבד כרונית מתקדמת כרונית המתרחשת בעיקר בנשים אמצעיות- נשים מיושנות ועשויות להיות קשורות לגורמים חיסוניים. Pares et al. ערכה ניסוי עם מרווח ממוצע של 4.5 שנים בין ביופסיות.אינדיקציות חומצה אורסודוקסיכולוליתנמצא כי UDCA אכן יכולה למנוע התקדמות של הבימוי ההיסטולוגי ב- PBC. בשנת 1999, Angulo et al. דיווחו כי בניסוי ארוך - לטווח הטיפול (ממוצע 6.6 שנים) של UDCA לחולי PBC שאינם צירתיים, הופעת השחמת התעכבה בקבוצת הטיפול בהשוואה לקבוצה שקיבלה טיפול לא יעיל. ברוב ניסויי הטיפול ב- UDCA, המינון המשמש הוא 13-15 מיליגרם לקילוגרם ליום. שני מחקרים אחרונים שמטרתם לבחון את המינון המתאים של UDCA מצאו כי מינונים של 13-15 מ"ג/ק"ג ו 20-25 מ"ג/ק"ג ליום יעילים יותר ממינונים של 10-15 מ"ג/ק"ג או פחות ליום. היעילות של שילוב UDCA עם Methotrexate או Colchicine בטיפול ב- PBC אינה עדיפה על השימוש ב- UDCA בלבד; אך בשילוב עם פרדניזון או פרדניזון פלוס אזתיופרין, יעילותו בשיפור הדלקת טובה משמעותית מאשר להשתמש ב- UDCA בלבד.
גלנגיטיס סקלרוזי ראשוני (PSC). PSC היא מחלה כולסטטית נדירה המאופיינת על ידי היצרות והרחבה של תעלות מרה תוך -אפטיות וחוץ -אפטיות. ניסוי מבוקר פרוספקטיבי אקראי לאחרונה - ניסוי מבוקר המורכב מ -105 חולים עם משך טיפול ממוצע של 2.2 שנים (UDCA מדי יום 13-15 מ"ג/ק"ג) הראה שיפור משמעותי במדדים ביוכימיים, ללא שינויים משמעותיים בתסמינים קליניים והיסטולוגיה בכבד. אך עבור היצרות דרכי מרה ברורה, הוספת UDCA לטיפול אנדוסקופי יכולה לשפר את הפרוגנוזה של החולים.
Cholestasis intrahepatic of hungrunk (ICP). ICP מתרחש לעתים קרובות בשלהי ההיריון, כאשר התסמינים העיקריים הם גירוד וצהבת, מה שעלול להוביל לסיבוכים כמו לידה מוקדמת, לידה מתה ולידת מת. על פי ההערכה, היא קשורה לעליית האסטרוגן בגוף על בסיס גנטיקה. כפול אקראי - פלצבו עיוור - ניסוי מבוקר של טיפול ב- UDCA ב- IPC כלל 15 חולים. קבוצת הטיפול הראתה שיפור במדדים ביו -כימיים בגירוד ובכבד, ו -8 נשים בהריון (שקיבלו UDCA 1.0 גרם ליום) ילדה בתאריך היעד שלהן או בסמוך לה; מבין 7 הנשים בהריון שטופלו בפלצבו, 5 ילדו לאחר 36 שבועות של הריון, כולל לידה מתה 1. במהלך תקופת הטיפול לא נצפו תופעות לוואי של האם או התינוקות. לכן נראה כי טיפול ב- UDCA ב- ICP יעיל ובטוח.
מחלת כבד פיברוטית פיברוטית (CF). קולום בו ואח '. השווה בין טיפול ב- UDCA (15 מ"ג/ק"ג מדי יום) עם קבוצת פלצבו לאחר שנה אחת בעקבות - למעלה כפול - פלצבו עיוור - ניסוי מבוקר הכולל 55 חולים. כתוצאה מכך, נמצא כי קבוצת הטיפול הראתה שיפורים משמעותיים בתסמינים, מצב תזונתי, אינדיקטורים ביוכימיים וכו '. Vandermeeberg ו- Sullivan דיווחו כי מינונים גבוהים יותר של UDCA (20 מ"ג/ק"ג מדי יום) היו יעילים יותר ממינונים נמוכים יותר (5-15 מ"ג/ק"ג מדי יום).
דווח על הפטיטיס כרונית C. בשנת 2001, דווח על מספר רב של פלצבו אקראי- ניסויים מבוקרים של UDCA בשילוב עם אלפא אינטרפרון לטיפול בדלקת כבד C כרונית C. אינדיקטורים ביוכימיים השתפרו לאחר הטיפול, אך פינוי נגיף הפטיטיס C (HCV) - RNA לא היה יעיל, ולא היה שינוי במאפיינים היסטולוגיים בכבד.
אַחֵר. מחקרים הראו כי UDCA בשילוב עם cyclosporine A ו- Methotrexate יכול למנוע סתימה ורידית ותשתון חריף - לעומת - מחלת מארח בטיפול בהשתלת מח עצם הטרוטיפי. מינון יומי של 15 מ"ג/ק"ג UDCA יכול לשפר את הסימפטומים ואת האינדיקטורים הביוכימיים של כולסטזיס תוך -אפטי משפחתי, אטרסיה של המרה ומחלות כבד הקשורות לתזונה parenteral. נערכו גם מחקרים בנושא השימוש ב- UDCA לטיפול במחלות כבד אחרות, כמו מחלות כבד אלכוהוליות, שאינם - מחלת כבד שומנית אלכוהולית, שפירה חוזרת ונשנית jolaphatic, התרחבות ציסטית של צינור מרה, מולד, מולד, אקוטיטיס.אינדיקציות חומצה אורסודוקסיכולוליתיעילות זקוקה להערכה נוספת.
הגנה עצבית ואנטי - הזדקנות
אינדיקציות חומצה אורסודוקסיכולולית, כתרופה מסורתית לטיפול במחלות בכבד וכיס המרה, נכנסה בהדרגה לחזית מדעי המוח ואנטי - הזדקנות בשנים האחרונות בגלל המאפיינים המולקולריים הייחודיים שלה (חומצת מרה הידרופילית, ציטוטוקסיות נמוכה) והשפעות ביולוגיות נרחבות. החל מוויסות תפקוד המיטוכונדריה ועד עיכוב דלקת הנוירואין, החל מביטול תאים סנסגנטיים ועד שיפור הומאוסטזיס מטבולי, UDCA הופכת מ"תרופה ספציפית למחלות כבד "ל" Multi - מגן ". להלן, משני הכיוונים העיקריים של הגנה עצבית ואנטי - הזדקנות, אנו ננתח את המנגנונים הפוטנציאליים שלה ואת הראיות הפרה -קליניות שלה.
הגנה עצבית: מנגנונים מכבד להרחבת מוח
ההשפעה הנוירו -הגנה של UDCA נובעת מוויסותו של מסלול האיתות של חומצת המרה, תפקוד המיטוכונדריה ודלקת נוירואין. מנגנונים אלה תואמים את תפקידי הליבה בטיפול במחלות כבד, אך הרקמות הממוקדות התרחבו מהכבד למערכת העצבים המרכזית.
הגנה מיטוכונדרית: לחימה במשבר האנרגיה של נוירונים
נוירונים מסתמכים מאוד על מיטוכונדריה לאספקת אנרגיה, ותפקוד לקוי של המיטוכונדריה הוא תכונה פתולוגית ליבה של מחלות ניווניות כמו מחלת אלצהיימר (AD) ומחלת פרקינסון (PD). UDCA משפר את הפונקציה המיטוכונדרית דרך המסלולים הבאים:
ייצוב פוטנציאל הממברנה:UDCA יכול להכניס לממברנה המיטוכונדרית, ולהפחית את העלייה בחדירות הממברנה הנגרמת כתוצאה מחומצות מרה הידרופוביות (כמו חומצה דוקסיכולית), ובכך לשמור על פוטנציאל הממברנה היציבה ומניעת שחרור של ציטוכרום C והמעשה האפופטוטי.
קידום סינתזת ATP:במודלים של AD, UDCA (50-100 מיקרומטר) יכולה להחזיר את הפעילות של מתחם מיטוכונדריאלי I, להגדיל את ייצור ה- ATP ב -30%ולשפר את אספקת האנרגיה העצבית.
עיכוב לחץ חמצוני:UDCA מווסתת את הפעילות של סופרוקסיד דיסמוטאז (SOD) וגלוטתיון פרוקסידאז (GPX), ומפחיתה רמות מינים חמצן תגובתי מיטוכונדריאלי (ROS) ומזעור נזק חמצוני של DNA.
עיכוב דלקת נוירואין: שבירת מחזור הדלקת הכרוני
דלקת נוירו -דלקת היא המניע העיקרי של מחלות ניווניות, המאופיינות בהפעלה מוגזמת של מיקרוגליה ושחרור של גורמים דלקתיים של Pro - (כגון IL - 1, TNF-). UDCA מפעיל השפעות אנטי דלקתיות באמצעות המנגנונים הבאים:
ויסות פנוטיפ תאי מיקרוגליאלי:במודלים של PD, UDCA (25 מ"ג/ק"ג/ד ', המנוהלים דרך הפה) יכולה לקדם את הטרנספורמציה של מיקרוגליה מה- Pro - סוג M1 דלקתי לאנטי {}}} סוג M2 דלקתי, ומפחית את רמת ה- IL-6 בנוזל Cerebrospinal על ידי 40%.
מעכב את מסלול ה- NF - κB:UDCA חוסם את השפלת IκB, מפחית את התרגום הגרעיני של NF - κB, ובכך מעכב את הביטוי של גנים דלקתיים במורד הזרם. במודלים של עכברים לספירה, טיפול ב- UDCA מפחית את פעילות ה- NF - κB בהיפוקמפוס ב- 50% ומפחית את האובדן העצבי ב- 30%.
ויסות הבטן - ציר המוח:UDCA יכול לשנות את ההרכב של מיקרוביוטה של המעיים (הגדלת השפע של - חומצת שומן שרשרת - ייצור חיידקים), להפחית את כניסת אנדוטוקסינים במעי (כמו LPS) למוח, ולעכב בעקירה את נוירואינפלמציה.
עדויות פרה -קליניות: ממודלים של בעלי חיים ליישומים אנושיים פוטנציאליים
מודל AD: בעכברים מהונדסים APP/PS1, לאחר 6 חודשים של UDCA (100 מ"ג/ק"ג/ד ', הזרקה תוך -רחמית), מספר הלוחות במוח פחת ב- 35%ויכולת הזיכרון המרחבית השתפרה משמעותית.
מודל PD:ב- MPTP - עכברי PD המושרים, UDCA (50 מ"ג/ק"ג/ד ', המנוהלים דרך הפה) יכולים להגן על נוירונים דופמינרגיים ב- Substantia NIGRA ולהפחית את ציוני הפגיעה במנוע ב 50%.
דגם שבץ:במודלים של שבץ חולדה, UDCA (200 מ"ג/ק"ג, הזרקה תוך -רחמית יחידה) יכולה להפחית את נפח האוטם ב- 40% ולשפר את ציוני הגירעון הנוירולוגי.
אף על פי ש- UDCA טרם אושר לשימוש במחלות נוירולוגיות, אוניברסיטת שפילד בבריטניה יזמה ניסוי קליני שלב I (NCT04571820) כדי להעריך את הבטיחות והסובלנות של UDCA בחולים עם שיתוק על -על -גרעיני (PSP), תוך מתן נתונים מקדימה של נתונים נוירו -פרוטטיביים.
Anti - הזדקנות: מיקוד לפינוי ותכנות מחדש המטבולית של תאים סנסגנטיים
הצטברות תאים סנסרינגים (תאים סנסגנטיים) היא מנגנון הליבה של ירידה תפקודית של רקמות, והגורמים הדלקתיים של Pro - (SASP) המופרשים על ידם יכולים להניע דלקת כרונית מערכתית והזדקנות איברים. UDCA מציג אנטי - פוטנציאל הזדקנות באמצעות אינדוקציה סלקטיבית של אפופטוזיס תאים סנסרי ושיפור ההומאוסטזיס המטבולי.
חיסול סלקטיבי של תאים סנסצורים: מיקוד למסלול האפופטוטי המיטוכונדריאלי
UDCA יכול לגרום באופן ספציפי לאפופטוזיס של תאים סנסגנטיים תוך השפעה משמעותית על התאים הרגילים. המנגנון קשור לתפקוד לקוי המיטוכונדריאלי בתאים סנסגנטיים:
הפעלת BAX/BAK: UDCA (20-50 מיקרומטר) יכולה להגביר את הביטוי של חלבוני BAX/BAK בפיברובלסטים סנאנס, ולקדם את החדירות של הממברנה המיטוכונדרית החיצונית (MOMP), משחרר ציטוכרום C והפעלת CASPase-3, הגשמת אפופטוזיס בסופו של דבר.
ROS - תלויים: תאים סנאנס נמצאים ב"מתח חמצוני לפני - מצב מופעל "בגלל הייצור המוגבר של ROS מיטוכונדריאלי. UDCA מעלה עוד יותר את רמת ה- ROS לסף, ומפעיל את האות האפופטוטי, ואילו תאים נורמליים יכולים לסבול מינון זה בגלל יכולת הנוגד החמצון החזקה יותר שלהם.
שיפור הומאוסטזיס מטבולי: מנוגד להזדקנות - הפרעות מטבוליות קשורות
הזדקנות קשורה קשר הדוק לתסמונת מטבולית (השמנת יתר, עמידות לאינסולין, הפרעות מטבוליזם של שומנים). UDCA משפר את חילוף החומרים על ידי ויסות חומצת המרה - FXR/TGR5 מסלול איתות:
הפעלת קולטן TGR5: UDCA הוא ליגנד טבעי של TGR5, והפעלתו יכולה לקדם ייצור חום ברקמת שומן חומה (BAT) והשחמה של רקמת שומן לבנה (WAT), הגברת צריכת האנרגיה. בעכברים מיושנים, לאחר 8 שבועות של טיפול ב- UDCA (0.5% W/W, תוספת תזונתית), אחוז השומן בגוף ירד ב- 20% והרגישות לאינסולין עלתה ב -30%.
מעכב את קולטן ה- FXR: בכבד, UDCA מעכב באופן בינוני את פעילות ה- FXR, מפחית את סינתזת הטריגליצרידים ומקדם את הפרשת חומצות המרה רמות ליפופרוטאין (LDL) נמוך בסרום. במודל שאינו - מחלת כבד שומנית אלכוהולית (NAFLD), UDCA יכול להפחית את ציון הסטטוזיס בכבד ב- 40%.
הרחבת תוחלת חיים בריאה: אימות ראשוני במודלים של בעלי חיים
במודל העכבר הטבעי להזדקנות, לאחר 12 חודשי טיפול ב- UDCA (0.2%W/W, תוספת תזונתית), תוחלת החיים החציונית הורחבה ב -15%, ושכיחות הפתולוגיות הקשורות {}}} (כמו פיברוזיס לב, גלומרוזיס) ירדה ב 50%. המנגנון עשוי להיות קשור להפחתת הצטברות תאים סנסגנטיים, עיכוב דלקת כרונית ושיפור התפקוד המטבולי. אף על פי שטרם נערך אנטי אנטי - מחקרי הזדקנות, הרעילות הנמוכה (LD50> 5000 מ"ג/ק"ג) וארוך {}}} נתוני בטיחות מונחים (שימוש קליני במשך למעלה מ 40 שנה) של UDCA מספקים ערבויות חשובות ליישום התרגום שלה.
מסקנה: Cross - פריצת דרך גבול ממחלות כבד עד הזדקנות
פוטנציאל ההזדקנות של ה- UDCA נובע מהמאפיינים המולקולריים הייחודיים שלו ומנגנון פעולה יעד נובעים נוירו -הגנה ואנטי - של UDCA נובע מהמאפיינים המולקולריים הייחודיים שלו ומנגנון פעולה יעד. החל מהגנה מיטוכונדרית ועד עיכוב של דלקת נוירואין, החל מביטול תאים סנסרינג לתכנות מחדש מטבולית, UDCA פורצת בהדרגה את גבולות האינדיקציות המסורתיות והופכת לתרופה מועמדת להתערבות של מחלות הקשורות להזדקנות {}}. בעתיד, עם העמקת המחקר הקליני, UDCA צפויה לעבור מ"טיפול במחלות כבד "ל"ארכת תוחלת חיים בריאה", ולספק אסטרטגיות חדשות לבני אדם למאבק במחלות עצביות והזדקנות.
תגיות פופולריות: אינדיקציות חומצה אורסודוקסיצ'ולית CAS 128-13-2, ספקים, יצרנים, מפעל, סיטונאות, קנייה, מחיר, בתפזורת, למכירה