ACTH( 1-39) פפטיד

תחום פונקציונלי ליבה: חומצות האמינו N-טרמינליות 1-24 הן אזור ליבת הקולטן המקשר וההפעלה, שיכול להיקשר באופן עצמאי לקולטן מלנוקורטין 2 (MC2R) ולהפעיל אותות במורד הזרם, בעל פעילות ביולוגית מלאה; ה-C-terminus 25-39 הוא האזור הרגולטורי שאחראי על שמירה על יציבות מולקולרית, ויסות קצב חילוף החומרים in vivo והגברת זיקת הקישור לקולטן.
תכונות פיזיקליות וכימיות: מסיס במים, חומצה הידרוכלורית מדוללת ותמיסת חיץ פוספט, עם היציבות הטובה ביותר בסביבת pH 4.0-6.0, הידרוליזה קלה של קשרי פפטיד בתנאים אלקליים, ופירוק מואץ בטמפרטורות גבוהות; המולקולה מכילה טריפטופן וטירוזין, עם שיא ספיגת UV אופייני ב-280nm, שניתן להשתמש בהם לגילוי כמותי.

ACTH (1-39) מסונתז ומופרש בעיקר על ידי תאי הורמון אדרנוקורטיקוטרופיים בבלוטת יותרת המוח הקדמית, כאשר כמות קטנה מסונתזת מקומית על ידי רקמות כגון ההיפותלמוס, השליה ותאי החיסון, ומשתתפת בוויסות הפראקריני.
סינתזת מבשר: POMC נוצר על ידי מחשוף פרוטאז, וניתן לפצל את POMC לפפטידים פעילים כגון הורמון מגרה אלפא מלנוציטים (- MSH), בטא ליפופילין (- LPH), ובטא אנדורפינים, ויוצרים את "משפחת הפפטידים שמקורם ב-POMC" עם פונקציות הקשורות זו לזו.

מצב שחרור: דופק כמו שחרור, עם דופק כל 1-2 שעות, על גבי קצב צירקדי - ההפרשה פוחתת בהדרגה לאחר ההירדמות, מגיעה לנקודה הנמוכה ביותר שלה מ-0:00 עד 2:00 בחצות, עולה במהירות לשיאה מ-4:00 עד 8:00, ומשמרת שוב את הרמה בשעות הבוקר. הירדמות, מסונכרנת לחלוטין עם קצב הגלוקוקורטיקואידים.
מחצית חיים ומטבוליזם: מחצית החיים- במחזור הוא 7-12 דקות בלבד, בעוד שזמן המחצית של הזרקה תוך ורידי של ACTH המסונתז באופן מלאכותי (1-39) הוא 10-25 דקות. הוא מחומצן בעיקר ומושבת אנזימטית על ידי הכבד, כאשר כמות קטנה מופרשת על ידי הכליות. זה יכול להיקשר לחלבונים שונים בדם כדי לעכב את חילוף החומרים.

הפרשת ACTH (1-39) מווסתת במדויק על ידי ציר יותרת המוח ההיפותלמוס (ציר HPA), ויוצר לולאת "משוב הפעלה" כדי לשמור על איזון בין הפרשה בסיסית ותגובת לחץ.
גורם הפעלה במעלה הזרם:
הורמון משחרר קורטיקוטרופין (CRH): מופרש על ידי הגרעין הפרה-חדרי של ההיפותלמוס, גורם מפעיל ליבה הנקשר לקולטן CRH של תאי הורמון אדרנו-קורטיקוטרופי יותרת המוח כדי לקדם סינתזה ושחרור של ACTH.

הפונקציה הפיזיולוגית המרכזית של ACTH (1-39) היא להיקשר ספציפית ל-MC2R (קולטן צמוד חלבון G) על קרום התא של קליפת יותרת הכליה zona fasciculata ו- zona reticulata, ליזום מסלולי איתות במורד הזרם ולהניע סינתזה של הורמונים סטרואידים.
הפעלת קולטן: ACTH (1-39) N-terminal 1-24 נקשר לתחום החוץ-תאי של MC2R, גורם לשינויים קונפורמטיביים בקולטן והפעלת חלבון Gs התוך תאי.

הפעלת מסלול cAMP PKA: חלבון Gs מפעיל אדנילט ציקלאז (AC), מזרז ATP ליצירת cAMP, הגדלת ריכוז cAMP תוך תאי והפעלת חלבון קינאז A (PKA).
הפעלת אפקט במורד הזרם: זרחון PKA מפעיל שלוש מטרות מפתח:
Steroid Synthesis acute regulatory protein (StAR): מקדם את הובלת הכולסטרול מהממברנה החיצונית אל הממברנה הפנימית של המיטוכונדריה, עם שלב מגביל קצב;

סינתזות סטרואידים (CYP11A1, CYP17A1, CYP21A2) מזרזים את ההמרה של כולסטרול לפרגננולון, אשר בתורו מייצר גלוקוקורטיקואידים ואנדרוגנים;
פוספורילאז: מעודד פירוק גליקוגן, מייצר ATP ו-NADPH, ומספק אנרגיה וכוח הפחתת לסינתזת הורמונים.

ACTH (1-39) הוא הגורם הרגולטורי העיקרי לסינתזה והפרשה של גלוקוקורטיקואידים, שמירה על הפרשת קורטיזול בסיסית בתנאים בסיסיים והנעת שחרור מסיבי של קורטיזול בזמן לחץ, שמירה על הומאוסטזיס מטבולי והסתגלות ללחץ.
תחזוקת הפרשה בסיסית: הריכוז הפיזיולוגי של ACTH ממריץ את קליפת האדרנל באופן רציף, שומר על רמת הקורטיזול הבסיסית (8 בבוקר: 138-690nmol/L), ומבטיח חילוף חומרים תקין של סוכר, שומן וחלבון.

עלייה הנגרמת על ידי סטרס: הפרשת ACTH יכולה לעלות פי 10-20 במהלך לחץ, מה שמניע את הפרשת הקורטיזול לעלות פי 5-10, עם שיא של מעל 1700 ננומול/ליטר, עונה על צרכי אספקת האנרגיה ועיכוב דלקת בזמן לחץ.
תפקוד תזונתי של קליפת יותרת הכליה: גירוי לטווח ארוך של ACTH מקדם את השגשוג וההיפרטרופיה של קליפת האדרנל fasciculus ואזור הרשתית, שומר על שלמות מבנית ופעילות תפקודית של קליפת יותרת הכליה; כאשר ACTH חסר, ניוון קליפת האדרנל ויכולת סינתזת ההורמונים יורדים.

ACTH (1-39) הוא הגורם ההתחלתי העיקרי של תגובת הלחץ של הגוף. אותות ממתח פיזי (טראומה, זיהום, כאב), מתח פסיכולוגי (חרדה, פחד, מתח), מתח מטבולי (היפוגליקמיה, רעב) וכו' מועברים דרך מערכת העצבים המרכזית אל ההיפותלמוס, מפעילים את ציר הקורטיזול CRH-ACTH, מתחילים את התגובה המערכתית נגד מתח, ומגבירים את יכולת ההסתגלות וההישרדות של הגוף.

תגובה מהירה (מספר דקות): אותות מתח מעוררים שחרור של CRH ההיפותלמוס, וממריצים במהירות את הפרשת ACTH של יותרת המוח. ACTH מגיע לבלוטת יותרת הכליה דרך זרם הדם, מניע שחרור מהיר של קורטיזול, מגיע לשיאו תוך 15-30 דקות, ומתחיל הסתגלות ללחץ רב מערכתי כגון חילוף חומרים, דלקת וחסינות.

תגובה מתמשכת (מספר שעות עד מספר ימים): במהלך לחץ כרוני, ACTH משתחרר באופן רציף בצורה דופקת, שומר על מצב הפרשה גבוה של קורטיזול, מאריך את זמן ההסתגלות ללחץ ונמנע מנזקי מתח; בו זמנית קידום היפרפלזיה של קליפת יותרת הכליה ושיפור סבילות למתח לטווח ארוך-.
הפסקת לחץ והתאוששות: לאחר ביטול הלחץ, הקורטיזול מעכב את הפרשת CRH ו-ACTH באמצעות משוב שלילי, מה שגורם לירידה מהירה ברמות ACTH. קורטיזול חוזר לרמות הבסיס, מפסיק את תגובת הלחץ ונמנע מהפרעות מטבוליות, דיכוי חיסוני ותופעות לוואי אחרות הנגרמות על ידי-קורטיזול גבוה לטווח ארוך.

ACTH (1-39) מקדמת גיוס ואספקת אנרגיה באמצעות תכנות מחדש מטבולי בתיווך קורטיזול, המבטיח את צרכי האנרגיה של איברים חשובים כמו המוח והלב בזמן לחץ.
הסתגלות ללחץ על חילוף החומרים של גלוקוז: קורטיזול מקדם גלוקונאוגנזה בכבד (המרה של חומצות אמינו, לקטט וגליצרול לגלוקוז), מעכב את ספיגת הגלוקוז של רקמות היקפיות (שריר, שומן), מגביר את רמת הסוכר בדם ומתעדף את אספקת המוח ותאי הדם האדומים; בו זמנית קידום פירוק גליקוגן, שחרור מהיר של גלוקוז ותגובה ללחץ היפוגליקמי חריף.

הסתגלות ללחץ בחילוף החומרים בשומן: קורטיזול מפעיל ליפאז, מקדם פירוק שומן, משחרר גליצרול וחומצות שומן חופשיות, גליצרול משמש לגלוקוניאוגנזה, וחומצות שומן משמשות מקורות אנרגיה לאיברים כמו שרירים ולב; בו זמנית עיכוב סינתזת שומן, הפחתת הצטברות שומן וגיוס מאגרי האנרגיה של הגוף.
הסתגלות למתח של חילוף החומרים של חלבון: קורטיזול מקדם פירוק חלבון בשריר, משחרר חומצות אמינו עבור גלוקונאוגנזה בכבד וסינתזת חלבון בשלב אקוטי; לעכב סינתזת חלבון שריר, להפחית את צריכת האנרגיה של רקמות לא חיוניות, ולהבטיח ניצול אנרגיה יעיל בזמן לחץ.

ACTH( 1-39) פפטידמעכב תגובה דלקתית מוגזמת והפעלה חיסונית בזמן לחץ באמצעות מסלול כפול של פעולה בתיווך קורטיזול, הימנעות מנזק דלקתי והתקף אוטואימוני, ושמירה על הומאוסטזיס חיסוני.
אנטי-עקיף אנטי דלקתי (מתווך קורטיזול): קורטיזול מעכב מסלולי איתות דלקתיים כגון NF - κ B ו-MAPK, ומפחית את השחרור של גורמים פרו-דלקתיים כגון TNF -, IL-6 ו-IL-1; לעכב את החדירה וההפעלה של תאים דלקתיים (נויטרופילים, מקרופאגים);

להפחית את הסינתזה של מתווכים דלקתיים כגון פרוסטגלנדינים וליקוטריאנים, ולהקל על נזקים דלקתיים.
דיכוי חיסון ישיר (ללא תלות בקורטיזול): ACTH (1-39) נקשר ישירות לפני השטח MC2R/MC4R של תאי חיסון (מקרופאגים, תאי T, תאי B), מעכב את מסלול NF - κ B ומפחית את הפרשת ציטוקינים פרו-דלקתיים; קידום אפופטוזיס של תאים חיסוניים והפחתת חדירת תאים דלקתיים; עיכוב שגשוג והתמיינות של תאי T, הפחתת ייצור נוגדנים עצמיים והימנעות מנזק אוטואימוני.