אנדומורפין-1

אנדומורפין-1פוטנציאל היישום העיקרי של התרופה טמון בתחום משכך כאבים. מנגנון משכך הכאבים שלו דומה לזה של תרופות אופיואידיות מסורתיות, אך הוא מציג יתרון יוצא דופן בהפחתת תופעות הלוואי, ומספק גישה חדשה לטיפול בדילמה הקלינית של שיכוך כאבים. על ידי קשירה ספציפית ל-MOR במערכת העצבים המרכזית (CNS), הוא יוזם מסלולים מעכבי הולכת כאב. במיוחד באזור ה-Ventrolateral Periaqueductal Grey (vlPAG) של חולדות, הוא מקל על עיכוב הטוניק של נוירונים סרוטונרגיים על ידי עיכוב פעילותם של נוירונים GABAergic, ומשפר את אפקט אפנון הכאב היורד באמצעות אפקט דיסינהיביציה להשגת שיכוך כאבים חזק.

בהשוואה לאופיואידים מסורתיים כמו מורפיום, תכונותיו משככי כאבים אטרקטיביות יותר מבחינה קלינית. ראשית, הוא משפיע במהירות עם יעילות מקבילה: ניסויים בבעלי חיים הראו כי הוא מגיע לשיא משכך הכאבים שלו 10 דקות לאחר המתן, עם עוצמת כאבים דומה למורפיום, ויכול להקל ביעילות על כאב חריף וכאב נוירופתי. שנית, הוא הפחית באופן משמעותי את תופעות הלוואי: השכיחות של תופעות לוואי-מסכנות חיים כמו דיכאון נשימתי והתמכרות נמוכה בהרבה מזו של אופיואידים מסורתיים, כאשר הסיכון לדיכאון נשימתי מופחת ביותר מ-70% בהשוואה למורפיום.

בשנים האחרונות, ערך היישום שלו בהגנה על הלב וכלי הדם נחקר בהדרגה, במיוחד הפוטנציאל פורץ הדרך שלו במניעת פגיעת איסכמיה-בשריר הלב (IRI), ששברה את המגבלה הקוגניטיבית של היותו נוירופפטיד בלבד. MOR מתבטא גם על פני השטח של קרדיומיוציטים, והמוצר יכול להפעיל מנגנון הגנה של שריר הלב ללא תלות במסלול משכך הכאבים על ידי הפעלת קולטן זה, מה שמספק יעד חדש לטיפול חירום והתערבות במחלת לב איסכמית.

במודל של חולדה של 30 דקות של איסכמיה של שריר הלב ואחריה 120 דקות של רפרפוזיה, הזרקת בולוס תוך ורידי של 50 ug/ק"ג המוצר הפחית את גודל אוטם שריר הלב ב-35%, תוך שיפור משמעותי של עקה חמצונית שריר הלב ותגובות דלקתיות: רמות הסרום של הפרו-{4}ציטוקין} ו-IL{6}} TNF- ירד בכ-40%, פעילות הסופראוקסיד דיסמוטאז (SOD) עלתה פי 1.8 ותכולת המלונדיאלדהיד (MDA) ירדה ב-30%.

יש לציין כי לא הייתה לו השפעה משמעותית על קצב הלב ולחץ הדם, מה שהוכיח בטיחות טובה יותר מתרופות מגן שריר הלב המסורתיות. ניתן לסכם את מנגנון ההגנה שלו כתגובת מפל של שלושה-שלבים: ראשית, הפעלת MOR שריר הלב כדי לעכב עומס cAMP; שנית, שיפור הומאוסטזיס של סידן כדי לחסום את פתיחת נקבובית המעבר לחדירת המיטוכונדריה (mPTP); ולבסוף, החלשת מפל הדלקת החמצוני- והורדת אותות האפופטוטיים של קרדיומיוציטים.

הוא מופץ באופן נרחב באזורי מוח, כולל גרעין של מערכת הבודדים, ההיפותלמוס והגלבוס פלידוס, והוא מעורב במגוון תהליכים נוירו-פיזיולוגיים כגון ויסות מצב רוח, אפנון מעגלים של תגמול, ויסות תפקוד מערכת העצבים האוטונומית ובקרה מוטורית, המספק נקודת מבט חדשה לחקר מחלות נוירופסיכיאטריות והפרעות תנועה. מבחינת ויסות מצב הרוח, הוא נקשר ל-MOR במעגל התגמול כדי להשפיע על שחרור נוירוטרנסמיטורים כמו דופמין וסרוטונין, ומשתתף בוויסות של תגובות רגשיות כמו הנאה ותחושת הישג.

הוא מפגין תפקיד ייחודי בוויסות תפקוד מוטורי: הזרקת מיקרו דו צדדית שלו לתוך הגלובוס פלידוס של חולדות גורמת להפרעות בתנועה אורופציאלית במינון-תלוי, כשהאפקט נמשך 60 דקות ללא הנחתה במינון הגבוה ביותר, מה שמצביע על כך שהוא אינו גורם לחוסר רגישות של קולטנים- מוטוריים. ממצא זה מצביע על כך שהוא אנדוגני עשוי להיות מעורב בפתוגנזה של הפרעות תנועה היפר-קינטיות על ידי הפעלה מתמשכת של MOR בגלובוס פאלידוס, מה שמספק התייחסות למחקר הפתולוגי ולסקר מטרה טיפולי של הפרעות תנועה כגון מחלת פרקינסון וכוריאה.

כאגוניסט MOR סלקטיבי ביותר, זהו פפטיד כלי חיוני במחקר מדעי בסיסי, בשימוש נרחב באימות תפקוד MOR, ניתוח מסלול איתות של קולטני אופיואידים ומחקר על מנגנוני כאב ונוירופיזיולוגיה. הספציפיות הקולטן המוגדרת היטב והפעילות הביולוגית שלו מספקות התייחסות סטנדרטית לבדיקת ליגנדים אופיואידים חדשים ואימות הפונקציות של תת-סוגי קולטנים, תוך קידום-מחקר מעמיק על מנגנון הפעולה של תרופות אופיואידים.

בשנת 1997, המדען האמריקני זאדינה והצוות שלו בודדו וזיהו לראשונה את אנדומורפין-1-טטרפפטיד (רצף: Tyr-Pro-Trp-Phe-NH₂) עם זיקה גבוהה במיוחד של מערכת מיצוי מוחית של רקמות MOR וסלקטיביות של רקמות מוחיות. מחקרים הראו שיש לו קבוע דיסוציאציה (Ki) של נמוך כמו 1.11 ננומטר עבור MOR, עם זיקה לקולטני δ או κ הנמוכה ביותר מפי 500, מה שמוכיח סלקטיביות עדיפה משמעותית לפפטידים אופיואידים אנדוגניים מסורתיים. תגלית זו ערערה על התפיסה הקודמת לפיה חומרים אנדוגניים משככי כאבים פועלים רק באמצעות מנגנונים לא סלקטיביים.

מחקרים שלאחר מכן אישרו כי הוא מופץ באופן נרחב באזורים מרכזיים המווסתים-כאבים כמו גזע המוח, ההיפותלמוס וחוט השדרה, ושחרורו מוגבר בגירוי כואב. ניסויים בבעלי חיים הצביעו על כך שהזרקה תוך-מוחדרית שלו מייצרת אפקט משכך כאבים הדומה למורפיום אך ללא אפקט תקרה (כלומר, ההשפעה משכך כאבים ממשיכה להתגבר עם הגדלת המינון), ותופעות הלוואי שלה כגון התמכרות ודיכאון נשימתי נמוכות משמעותית מאלו של אופיואידים מסורתיים. בנוסף, הוא מעורב גם בוויסות קרדיווסקולרי (למשל הפחתת לחץ דם) וויסות חיסוני (למשל, מווסת תפקוד מיקרוגליאלי).