Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd היא אחת היצרניות והספקיות המנוסות ביותר של icatibant בסין. ברוכים הבאים לסיטונאי icatibant באיכות גבוהה בתפזורת למכירה כאן מהמפעל שלנו. שירות טוב ומחיר סביר זמינים.
איקטיבנטהיא תרופת פפטיד מסונתזת באופן מלאכותי עם נוסחה מולקולרית של C59H89N19O13S ומשקל מולקולרי מדויק ל-1304.54. התרופה מורכבת מ-18 חומצות אמינו, כולל חומצות אמינו מרובות שאינן טבעיות כגון D-arginine (D-Arg), תיאזול אלנין (Thi), D-לאוצין שלישוני (D-Tic) ואורניתין (Oic). סידור חומצות האמינו הייחודי שלו מעניק לו פעילות ביולוגית מיוחדת, כגון החדרת מכשול סטרי על ידי שינוי חומצות אמינו כדי לשפר את הספציפיות של הקישור עם קולטני המטרה.
טופס מוצרים
Icatibant COA
 |
||
| תעודת ניתוח | ||
| שם מורכב | איקטיבנט | |
| צִיוּן | כיתה פרמצבטית | |
| מספר CAS | 130308-48-4 | |
| כַּמוּת | 78g | |
| תקן אריזה | שקית PE + שקית נייר כסף | |
| יַצרָן | Shaanxi BLOOM TECH Co., Ltd | |
| מגרש מס' | 202601090056 | |
| MFG | 9 בינואר 2026 | |
| EXP | 8 בינואר 2029 | |
| מִבְנֶה |
|
|
| פָּרִיט | תקן ארגוני | תוצאת ניתוח |
| הוֹפָעָה | אבקה לבנה או כמעט לבנה | תואם |
| תכולת מים | פחות או שווה ל-5.0% | 0.32% |
| הפסד בייבוש | פחות או שווה ל-1.0% | 0.17% |
| מתכות כבדות | Pb פחות או שווה ל-0.5ppm | N.D. |
| כפחות או שווה ל-0.5ppm | N.D. | |
| Hg פחות או שווה ל-0.5ppm | N.D. | |
| CD פחות או שווה ל-0.5ppm | N.D. | |
| טוהר (HPLC) | גדול או שווה ל-99.7% | 99.8% |
| טומאה יחידה | <0.8% | 0.54% |
| ספירת חיידקים כוללת | פחות או שווה ל-750cfu/g | 90 |
| אי קולי | פחות או שווה ל-2MPN/g | N.D. |
| סלמונלה | N.D. | N.D. |
| אתנול (על ידי GC) | פחות או שווה ל-5000ppm | 500 עמודים לדקה |
| אִחסוּן | אחסן במקום אטום, חשוך ויבש מתחת ל-2-8 מעלות | |
|
|
||
|
|
||
| C.F: | C59H89N19O13S |
| E.M: | 1304 |
| M.W: | 1305 |
| m/z: | 1304 (100.0%), 1305 (63.8%), 1306 (20.0%), 1305 (6.6%), 1306 (4.5%), 1306 (4.5%), 1307 (4.1%), 1307 (2.9%), 1306 (2.7%), 1307 (1.7%), 1307 (1.3%), 1305 (1.0%) |
| E.A: | C, 54.32; H, 6.88; N, 20.40; O, 15.94; S, 2.46 |
זהו פפטיד סינטטי המורכב מ-10 חומצות אמינו (נוסחה מולקולרית: C ₅ H ₈ N ₁ O ₁ III S, משקל מולקולרי: 1304.5), המכיל 5 חומצות אמינו לא טבעיות (כגון D-Tic, Hyp, Thi, וכו') בפעילותו הביולוגית של מבנה מודיפיקציה ייחודי ואלה. רצף חומצות האמינו שלו הוא Arg-Pro-Pro-Hyp-Gly-Ti-Ser-D-Tic-Oic-Arg, כאשר:
D-טיק (D-2,3-diaminopropionic acid) ו-Oic (octahydroindole-2-carboxylic acid) הן חומצות אמינו לא טבעיות הממטבות את יכולת הקישור לקולטן באמצעות הפרעה סטרית וחלוקת מטען.
Hyp (hydroxyproline) ו-Thi (thiazole alanine) מגבירים את הזיקה שלהם לקולטנים באמצעות קשרי מימן ואינטראקציות הידרופוביות.
שאריות ארג (ארגינין) מחקות את המבנה C-טרמינלי של ברדיקינין ויוצרות גשר מלח עם הכיס החומצי של הקולטן B ₂.
מבנה שלישוני: הוא מתקפל למבנה תלת-ממדי ספציפי באמצעות אינטראקציות הידרופוביות בין שרשראות צד של חומצות אמינו, קשרים יוניים ומימן, מה שהופך אותו למשלים מאוד לאתר הקישור של הקולטן B ₂. הזיקה שלו (Ki=0.798 nM) דומה לזו של ברדיקינין (Ki=0.3 nM), והיא יכולה להתנגד לפירוק על ידי ברדיקינין ליאז. יעילותו גבוהה פי 2-3 מאנטגוניסטים קודמים (כגון Hoe 140).
איקטיבנטהוא אנטגוניסט לקולטן ברדיקינין B2 סינתטי וחומר טיפולי ממוקד- מבוסס פפטיד. היא מיועדת בעיקר להתקפים חריפים של אנגיואדמה תורשתית (HAE), ומשמשת גם כתרופה קלינית ספציפית לוויסות תגובות פתולוגיות בתיווך ברדיקינין-. מנגנון הפעולה שלו טמון בחסימה המדויקת של מסלול האיתות של ברדיקינין, המעכב ביסודו סדרה של נזקים פתולוגיים הנגרמים מהתקפי HAE.
הפתוגנזה המרכזית של אנגיואדמה תורשתית נובעת ממחסור תפקודי או כמות לא מספקת של מעכב C1 אסטראז בחולים. כגורם רגולטורי מרכזי של מסלול הקליקריין-ברדיקינין בגוף האדם, תפקוד לא תקין של מעכב זה מוביל להפעלה מוגזמת של קליקריין בפלזמה. הקליקריין המופעל יתר על המידה מזרז באופן רציף את הביקוע של קינינוגן-מולקולרי- בעל משקל גבוה ליצירת כמויות גדולות של ברדיקינין פעיל, ובכך מעורר מגוון של ביטויים קליניים טיפוסיים.
כפפטיד חזק דלקתי ואזואקטיבי, ברדיקינין מפעיל השפעות פיזיולוגיות ופתולוגיות בעיקר על ידי קישור והפעלת קולטני ברדיקינין B2 על קרום התא. מופץ באופן נרחב על תאי אנדותל כלי דם, תאי שריר חלקים בדרכי הנשימה, תאי רירית מערכת העיכול ותאי רקמת העור, קולטני B2 פועלים כמטרות הליבה המתווכות בצקת, כאב ודלקת. בתנאים פיזיולוגיים רגילים, הפעלה חולפת של קולטני B2 על ידי ברדיקינין משתתפת בתהליכים פיזיולוגיים כגון ויסות כלי דם ובקרת מיקרו-סירקולציה מקומית. עם זאת, במהלך התקפי HAE חריפים, ברדיקינין מצטבר יתר על המידה באופן מתמשך ומפעיל יתר על המידה את קולטני B2 ומתחיל תגובות פתולוגיות מדורגות.
מצד אחד, הפעלת קולטן B2 מרחיבה את הפערים בין תאי האנדותל של כלי הדם ומגבירה באופן ניכר את החדירות הנימים. נפח גדול של נוזלים תוך-וסקולריים חודר לתוך החללים הבין-סטיים שמתחת לעור ולריריות, וכתוצאה מכך נוצרת בצקת מקומית המופיעה בדרך כלל בפנים, בגפיים, בלוע ובמערכת העיכול. בצקת בלוע עלולה לגרום לחסימת דרכי הנשימה ואף לסכנת חיים-. מצד שני, הפעלה מתמשכת של הקולטן מעוררת שחרור מתון של מתווכים דלקתיים מקומיים, גורם לכאב מתרחב ותחושת צריבה, כמו גם עווית שריר חלק. חולים עם בצקת במערכת העיכול עלולים להופיע עם כאבי בטן, בחילות, הקאות ואי נוחות אחרות.
כאנטגוניסט תחרותי לקולטן B2, המוצר חולק הומולוגיה מבנית גבוהה עם ברדיקינין. זה יכול להיקשר באופן ספציפי לקולטני ברדיקינין B2 על קרום התא עם זיקה הרבה יותר גבוהה מאשר ברדיקינין אנדוגני. לאחר הקישור, התרופה תופסת אתרי קישור לקולטן מבלי להפעיל מפלי איתות במורד הזרם, ובכך חוסמת ביעילות את הקישור וההפעלה של עודף ברדיקינין אנדוגני לקולטנים ומפסיקה את המפל הפתולוגי המתווך ברדיקינין- במקור. המוצר פועל באופן ספציפי על קולטני B2 ואינו מראה זיקה מחייבת ברורה לקולטני ברדיקינין B1.
מאחר שקולטני B1 גורמים בעיקר לבטא לאחר גירוי דלקתי כרוני ואינם מעורבים בהתקדמות של התקפי HAE חריפים, התרופה מציגה בררנות מטרה מצוינת וממזערת את ההשפעות-של היעד.
לאחר מתן, המוצר מבטל במהירות את חדירות יתר של כלי הדם המושרה על ידי ברדיקינין, עוצר הפרשת נוזלים מתמשכת באינטרסטיציום של רקמות ועוצר התקדמות בצקת, תוך הקלה על עווית שריר חלק וכאב דלקתי מקומי.
מחקרים קליניים הוכיחו כי התרופה יכולה לחסום מסלולי איתות חריגים תוך עשרות דקות לאחר המינון, לפתור בהדרגה את הבצקת המבוססת ולהקל במהירות על תסמינים של התקפים חריפים. בנוסף, המוצר אינו משפיע על התפקוד הבסיסי של מעכב C1 אסטראז ואינו מעכב את פעילות הקליקריין. זה רק מכוון וחוסם מסלולים פתולוגיים במורד הזרם מבלי להפריע לקרישת דם תקינה, פיברינוליזה וויסות מיקרו-סירקולציה בסיסית בגוף. עם מנגנון פעולה מדויק ובטוח המכוון לקשרים הפתולוגיים המרכזיים של התקפי HAE חריפים, המוצר הוא כיום אחת התרופות הקליניות העיקריות לטיפול סימפטומטי באפיזודות HAE חריפות.
פרמקוקינטיקה
הזרקה תת עורית היא דרך המתן הקליני הקונבנציונלית שלicatibant. מסלול זה תואם את המאפיינים הפיזיקו-כימיים של התרופה, ומספק פרופילים פרמקוקינטיים יציבים עם שונות בין-אינדיבידואלית נמוכה, אשר עונה על דרישות הטיפול בהתקפי HAE חריפים בחולים מבוגרים.
המוצר נספג במהירות עם זמינות ביולוגית גבוהה במיוחד לאחר הזרקה תת עורית. לאחר מינון סטנדרטי בודד של 30 מ"ג, הזמינות הביולוגית המוחלטת שלו מגיעה ל-97% כמעט ללא אובדן ספיגה. שיא ריכוז הפלזמה מושג כ-30 דקות לאחר-מתן, מה שמאפשר השפעות תרופתיות מהירות ומספק את הצרכים לטיפול חירום בהתקפים חריפים.
לתרופה נפח הפצה מתון in vivo, עם נפח הפצה-יציב ממוצע של 29.0±8.7 ליטר. היא יכולה לחדור במידה מספקת לתוך נגעים בצקת כגון עור וקרום רירי כדי לשמור על ריכוזי תרופות מקומיים יעילים.
קצב הקישור לחלבון הפלזמה שלו הוא כ-44%, המייצג יכולת קשירה מתונה. חלק התרופות החופשיות השופע מבטיח אנטגוניזם יציב של קולטן, ויעילות התרופה לא תיפגע על ידי קשירת חלבון רווי.
מבחינת חילוף החומרים, המוצר אינו עובר חילוף חומרים על ידי מערכת האנזים ציטוכרום P450 בכבד. הוא מפורק בעיקר למטבוליטים של מולקולות קטנות-לא פעילות על ידי פרוטאזות אנדוגניות, אשר נמנעות ביעילות מאינטראקציות בין תרופתיות הקשורות לאנזימי חילוף חומרים-תרופתיים בכבד. מאפיין זה הופך אותו למתאים לחולים עם מחלות נלוות הבסיסיות הזקוקים לטיפול תרופתי משולב.
המוצר מציג פרופילי פינוי עקביים in vivo, עם פינוי פלזמה ממוצע של 245±58 מ"ל/דקה ומחצית חיים של חיסול של כ-1.4±0.4 שעות. קצב חילוף החומרים והסילוק שלו יציב, ואינו מהווה סיכון להצטברות תרופות. הכליה משמשת כמסלול ההפרשה העיקרי: למעלה מ-90% מהתרופה מופרשת בשתן בצורה של מטבוליטים לא פעילים, בעוד שפחות מ-10% מסולקים דרך הכליות כתרכובת האב.
בקרב אוכלוסיות מיוחדות, חולים קשישים מראים ירידה קלה בפינוי התרופות ועלייה קלה בחשיפה לתרופות. לא נדרשת התאמת מינון לחולים עם ליקוי כבד או כליות קל עד בינוני, בעוד ששימוש זהיר מומלץ לאלה עם הפרעות בתפקוד כבד או כליות חמורים. בסך הכל, למוצר יש יציבות פרמקוקינטית חיובית.
הסינתזה הכימית שלו דורשת טכנולוגיית סינתזת פפטידים מוצק-(SPPS), עם שלבי הליבה הכוללים בחירת נשאי שרף, צימוד חומצות אמינו, ביקוע וטיהור.
1. עיצוב מסלול סינטטי: הרחבה הדרגתית מקצה C-לקצה N-
הסינתזה עוקבת אחר האסטרטגיה הקלאסית של סינתזת פפטידים - מצמדת חומצות אמינו בזו אחר זו מקצה ה-C- (מסוף קרבוקסיל) לקצה ה-N- (מסוף האמינו). השלבים הספציפיים הם כדלקמן:
בחירת מנשא שרף
שרף Wang או HMP הנפוץ מכיל קבוצות הידרוקסיל פעילות על פני השטח שלו, שיכולות ליצור קשרי אסטר עם קבוצות הקרבוקסיל של חומצות אמינו כדי להשיג עיגון שלב מוצק של שרשראות פוליפפטידים. לדוגמה, פטנט מסוים משתמש ב-Fmoc Arg (NO ₂) - שרף Wang עם דרגת החלפה של 0.8 mmol/g בתור הנשא ההתחלתי, ומקבע את חומצת האמינו הראשונה (Fmoc Arg (NO ₂) - OH) על השרף באמצעות תגובת אסטריפיקציה.
הסרת קבוצת ההגנה של Fmoc
טפלו בשרף בתמיסת 20% piperidine/DMF כדי להסיר את קבוצת ההגנה Fmoc בקצה ה-N- של חומצות האמינו ולחשוף את קבוצות האמינו הפעילות. לדוגמה, במהלך תהליך הסינתזה, יש צורך להבטיח הסרה מלאה של קבוצות Fmoc באמצעות 10 שלבים חוזרים ונשנים של "תגובת פירוק ערבוב".
צימוד חומצות אמינו אחד אחד
צימוד חומצות אמינו מוגנות ברצף, בדרך כלל באמצעות מערכת HBTU/HOBt/DIPEA כמגיב הצימוד. לדוגמה, בסינתזה של שרף אטיבנטי,icatibantהכרחי לצימוד ברצף Fmoc-Oic OH, Fmoc-D-Tic-OH, Fmoc-Ser (tBu) - OH וכו'. לאחר כל צימוד, יש לזהות את נקודת הסיום של התגובה באמצעות שיטת ה-inden ketone coupling כדי להבטיח שיעילות הצימוד גדולה מ-9%.
פיצוח והסרת הגנה
לאחר השלמת כל מצומדי חומצות האמינו, הפפטיד נבקע מהשרף באמצעות תערובת של חומצה טריפלואוראצטית (TFA) ומאגר תמוגה (TFA/פנול/TIS/מים=95:2.5:0.5), תוך הסרת קבוצות הגנה על שרשרת צד (כגון tBu, Pbf וכו'). לדוגמה, בשיטה מסוימת, 130.1 גרם של שרף etibant Wang מגיב ב-15 מעלות למשך 3 שעות, ולאחר פיצוח מתקבל 80.2 גרם של מוצר גולמי בטוהר של 55.0%.
2. טכנולוגיית מפתח: החדרה מדויקת של חומצות אמינו לא טבעיות
המבנה מכיל מספר חומצות אמינו לא טבעיות, והסינתזה שלו דורשת פתרון הקשיים הטכניים הבאים:
הקדמה של D-Tic
D-Tic (אוקטההידרואינדול-2-חומצה קרבוקסילית) היא חומצת אמינו מחזורית נוקשה, והכנסתה דורשת תנאי צימוד מיוחדים. לדוגמה, פטנט מסוים משתמש בשברי דיפפטיד Fmoc Ser (tBu) - D-Tic-OH לצורך צימוד, מה שמפחית באופן משמעותי את יצירת זיהומי פפטיד חסרים (כגון des-D-Tic-etibant).
זו בקרה סטריאוסקופית
Thi (תיאזול אלנין) מכיל אטומי גופרית ונוטה לגזוזציה. על ידי אופטימיזציה של ריאגנטים הצימודים (כגון DIC/HOBt) וטמפרטורת התגובה (טמפרטורת החדר), ניתן לשלוט על זיהומים גזעיים (כגון D-Thi-ertiban) מתחת ל-0.03%.
הגנת שרשרת צד ארג
השרשרת הצדדית של ארגינין מכילה קבוצות גואנידין וצריכה להיות מוגנת באמצעות קבוצות Pbf או NO ₂. לדוגמה, בתהליך הסינתזה, שימוש ב-Boc-D-Arg (NO ₂) - OPvp בתור חומצת האמינו האחרונה יכול להפחית את יצירת זיהומי פפטידים חסרים (כגון des-D-Arg-ertiban).
3. אסטרטגיית אופטימיזציה: שפר את התפוקה והטוהר
אסטרטגיית שברי דיפפטיד
שברי דיפפטיד מראש סינתזה (כגון Fmoc Arg (NO ₂) - Pro OH, Fmoc Ser (tBu) - D-Tic-OH) משתי חומצות אמינו סמוכות יכול להפחית זיהומים פפטידים חסרים בשלב הצימוד. לדוגמה, שיטה מסוימת מפחיתה את תכולת הטומאה הכוללת מ-8.2% ל-1.5% על ידי שימוש בשברי דיפפטיד.
אופטימיזציה של תנאי פיצוח
התאמת הרכב תמיסת הפיצוח (כגון הגדלת שיעור הפנול) וזמן התגובה יכולה לשפר את טוהר המוצר הגולמי. לדוגמה, פטנט מסוים משתמש בתמיסת פיצוח עם TFA/פנול/TIS/מים=92.5:2.5:2.5 כדי להגביר את הטוהר של המוצר הגולמי מ-55.0% ל-81.7%.
חדשנות בתהליך טיהור
טיהור באמצעות כרומטוגרפיה דו-שלבית הפוכה: השלב הראשון משתמש בשחרור שיפוע של אצטוטריל של 0.1% TFA/מים, והשלב השני משתמש בשחרור שיפוע של אמוניום אצטט בתמיסת אמוניום אצטט של 0.15%, וכתוצאה מכך טוהר גבוה מ-99.5% של החומר. לדוגמה, שיטה מסוימת מגדילה את התשואה מ-55.2% ל-75% באמצעות טיהור דו-שלבי-.
4. יישום תעשייתי: איזון עלות ויעילות
החלפת שרף ומיחזור
פיתוח נושאי שרף-נמוכים (כגון קופולימרים פוליסטירן פוליאתילן גליקול) יכול להפחית את עלויות חומרי הגלם. לדוגמה, פטנט מסוים משתמש בשרף שניתן למחזור, מה שמוזיל את העלות של אצווה בודדת ב-30%.
טכנולוגיית סינתזת זרימה רציפה
הצגת מיקרוריאקטורים או כורי מיטה קבועה כדי להשיג ייצור רציף של צימוד חומצות אמינו וקיצור מחזור הסינתזה. לדוגמה, ארגון מסוים קיצר את זמן הסינתזה של אצווה בודדת מ-72 שעות ל-24 שעות באמצעות טכנולוגיית זרימה רציפה.
תהליך כימי ירוק
השתמש בממיסים בעלי רעילות נמוכה (כגון אתיל אצטט במקום דיכלורומתאן) ובזרזים (כגון צימוד מזורז אנזים) כדי להפחית את זיהום הסביבה. לדוגמה, מחקר השתמש בצימוד מזורז ליפאז כדי להפחית את השימוש בממסים ב-50%.
הסינתזה הכימית של המוצר דורשת טכנולוגיית סינתזת פפטידים מוצק-, המתמקדת בהחדרה מדויקת של חומצות אמינו לא טבעיות, אופטימיזציה של תנאי המחשוף וחדשנות של תהליכי טיהור.
תגיות פופולריות: icatibant, ספקים, יצרנים, מפעל, סיטונאי, קנייה, מחיר, בתפזורת, למכירה