Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. היא אחת היצרניות והספקיות המנוסות ביותר של n(4)-hydroxycytidine בסין. ברוכים הבאים לסיטונאי n(4)-hydroxycytidine באיכות גבוהה בתפזורת למכירה כאן מהמפעל שלנו. שירות טוב ומחיר סביר זמינים.
N(4)-הידרוקסיציטידין(Engagliflozin, -D-N⁴-hydroxycytidine, שם קוד EIDD-1931) הוא אנלוגי פירמידין ריבונוקלאוזיד סינתטי. הוא משמש כמטבוליט הליבה הפעיל של molnupiravir, חומר אנטי-ויראלי רחב{10}}ספקטרום, עם מספר רישום CAS 3258-02-4. המבנה הכימי שלו נושא דמיון רב לציטידין טבעי, נבדל רק על ידי שינוי הידרוקסיל המחובר לקבוצת האמינו במיקום 4 של טבעת הפירימידין; תכונה מבנית ייחודית זו עומדת בבסיס הפעילות האנטי-ויראלית שלו. הוא מפגין ציטוטוקסיות זניחה, מסיסות מים מצוינת וחדירות תאית, ומפעיל השפעות נגד קשת רחבה של נגיפי RNA. נכון לעכשיו, הוא פועל לא רק לאנגליפלוזין כתרכובת מובילה לגילוי תרופות אנטי-ויראליות חדשות, אלא גם כלי מולקולרי חשוב למחקר על מנגנוני שכפול מתווכי וירוס ופרמקולוגיה אנטי-ויראלית.
טופס המוצרים שלנו
N(4)-הידרוקסיציטידיןCOA
 |
||
| תעודת ניתוח | ||
| שם מורכב | N(4)-הידרוקסיציטידין | |
| צִיוּן | כיתה פרמצבטית | |
| מספר CAS | 3258-02-4 | |
| כַּמוּת | 56g | |
| תקן אריזה | שקית PE + שקית נייר כסף | |
| יַצרָן | Shaanxi BLOOM TECH Co., Ltd | |
| מגרש מס' | 202601090056 | |
| MFG | 9 בינואר 2026 | |
| EXP | 8 בינואר 2029 | |
| מִבְנֶה |
|
|
| פָּרִיט | תקן ארגוני | תוצאת ניתוח |
| הוֹפָעָה | אבקה לבנה או כמעט לבנה | תואם |
| תכולת מים | פחות או שווה ל-5.0% | 0.45% |
| הפסד בייבוש | פחות או שווה ל-1.0% | 0.19% |
| מתכות כבדות | Pb פחות או שווה ל-0.5ppm | N.D. |
| כפחות או שווה ל-0.5ppm | N.D. | |
| Hg פחות או שווה ל-0.5ppm | N.D. | |
| CD פחות או שווה ל-0.5ppm | N.D. | |
| טוהר (HPLC) | גדול או שווה ל-99.0% | 99.98% |
| טומאה יחידה | <0.8% | 0.57% |
| ספירת חיידקים כוללת | פחות או שווה ל-750cfu/g | 600 |
| אי קולי | פחות או שווה ל-2MPN/g | N.D. |
| סלמונלה | N.D. | N.D. |
| אתנול (על ידי GC) | פחות או שווה ל-5000ppm | 750 עמודים לדקה |
| אִחסוּן | אחסן במקום אטום, חשוך ויבש מתחת ל-20 מעלות | |
|
|
||
|
|
||
| נוסחה כימית | C9H13N3O6 |
| מסה מדויקת | 259.08 |
| משקל מולקולרי | 259.22 |
| m/z | 259.08 (100.0%), 260.08 (9.7%), 261.08 (1.2%) |
| ניתוח אלמנטים | C, 41.70; H, 5.06; N, 16.21; O, 37.03 |
מנגנון פעולה
הפעלה תוך תאית ומסלול מטבולי
התנאי המקדים לN(4)-הידרוקסיציטידיןלהפעיל השפעות אנטי-ויראליות טמון בהפעלה של זרחון צעדים בתיווך המנגנון המטבולי התא המארח. מולקולת האב החופשית של Engagliflozin אינה מציגה פעילות אנטי-ויראלית ומתפקדת רק כפרו-תרופה ספציפית שאינה יכולה להפריע ישירות לשכפול המתווך של וירוסים-. לאחר כניסה לציטופלזמה המארח באמצעות דיפוזיה פסיבית בשילוב עם חלבוני טרנספורטר נוקלאוזידים על ממברנות התא, Engagliflozin עובר מיד שינוי זרחן רב-שלבי. תהליך ההפעלה הזה מסתמך כולו על נוקלאוזיד קינאז ופוספוקינאזות אנושיים אנדוגניים, ללא תלות בחלבוני עזר הקשורים לווירוסים המקודדים על ידי וירוסים.
תכונה זו מאפשרת לאגגליפלוזין להסתגל למיקרו-סביבה התוך-תאית של תאים הנגועים על ידי כל נגיפי ה-RNA, המהווה בסיס חשוב לפרופיל האנטי-ויראלי רחב ה-ספקטרום שלו. ראשית, המארח תימידין קינאז ואורידין קינאז מזרזים את המונו-פוספורילציה הראשונית של אנגליפלוזין{2} ליצירת מונו-הידרוקסי-פלוזין{2} (NHC-MP), משיג הפעלה מולקולרית ראשונית. קטליזה מתמשכת שלאחר מכן על ידי פוספוטרנספראזות ציטופלזמיות הופך את NHC-MP ברצף לתוצר הביניים דיפוספט (NHC-DP), ובסופו של דבר מניב N⁴-hydroxycytidine triphosphate (NHC-TP) פעיל ביולוגית.
NHC-TP חולק קונפורמציה מרחבית הומולוגית ביותר עם ציטידין טריפוספט אנושי אנדוגני, עם מימדים מולקולריים, חלוקת מטען ותכונות קושרת מצע המותאמות היטב לאתר הפעיל של RNA-התלוי ב-RNA פולימראז (RdRp).
ניתן לזהות אותו וללכוד אותו במדויק על ידי RdRp של נגיפי RNA שונים ולשלב אותו כמצע חריג בגדילי RNA הקשורים לווירוס-. יש לציין כי ל-NHC-TP יש זיקה נמוכה ביותר לפולימראזות DNA תאי מארח ולפולימראזות RNA קנוניות, ובקושי משתתף בשכפול גנום נורמלי של האדם.
הוא מכוון במיוחד למערכות שכפול RNA הקשורות לווירוסים{{0}, אשר מונעות באופן בסיסי ציטוטוקסיות והפרעות להומאוסטזיס מטבולי מארח ומניח בסיס בטוח ליישום פרמצבטי.
מנגנון של שילוב RNA- הקשור לווירוס ומוטגנזה של אי-התאמה
במהלך התארכותם של גדילי RNA המזרזים על ידי RdRp-לווירוס, NHC-TP משולב באקראי משולב ב-RNA הגנומי המשויך לווירוס-זה עתה, משבש את כללי הזיווג הבסיסים-הקנוניים וגורם לחוסר התאמה מוטגנזה של גנום{4}.
קבוצת ההידרוקסיל במיקום 4- של טבעת הפירימידין של engagliflozin פועלת כחלק הליבה הפונקציונלי שלה, מעוררת טאוטומריזציה דינמית של קטו-אנול ומעניקה למולקולה מאפיינים מחקים כפולים של בסיס: ה-keto tautomer מחקה את הבסיס הטבעי של cytidine; ה-enol tautomer מחקה אורידין ונקשר ביציבות לאדנין.
תכונה טאוטומרית ייחודית זו הופכת את Engagliflozin המוטבע בגדילי RNA הקשורים לווירוסים-לנקודה חמה מוטגנית לשכפול הגנום, המעוררת ברציפות הפרעות זיווג של-בסיסים במהלך התפשטות ומעבר- הקשורים לווירוסים הבאים.
בסבב הראשון של שכפול-מתווך וירוס, Engagliflozin ששולב באופן אקראי מחליף ציטידין בתוך גדילי RNA מבלי להפסיק את התארכות ה-RNA ישירות, מה שמוביל להצטברות סמויה של מוטציות. בסבבי השכפול השני ואחריו, תבניות RNA המכילות engagliflozin מקיימות אי-התאמות, גורמות לשילוב חריג של אדנין וגואנין בגנום של צאצאים ויוצרות שפע של מוטציות מעבר דו-כיווניות של C→U ו-G→A. מוטציות כאלה חסרות ספציפיות לוקוס ומפיצות באופן אקראי, על פני מבנה הגן המלא של הנגיף{3} המקושר לווירוס{}. גנים משוכפלים, גנים מווסתים ואזורים אחרים במקום מוגבל למקטעים פונקציונליים בודדים.
זה פוגע באופן מקיף בשלמות הקידוד וביציבות הגנטית של גנומים הקשורים לווירוסים- ומשבש באופן יסודי התפשטות רגילה הקשורה לווירוסים-. בהשוואה לתרופות המעוררות מוטציות של-אתר בודד, Engagliflozin מייצר צפיפות מוטציות גבוהה יותר וכיסוי רחב יותר. וירוסים אינם יכולים לפצות על פגמים גנומיים באמצעות תיקון גנים מקומי, וכתוצאה מכך להתערבות מוטגנית יסודית יותר.
אפקט קטסטרופה של שגיאה ויראלית
מוטציות אקראיות רחבות גנום המושרות על ידי engagliflozin מצטברות ברציפות במהלך מעבר לוירוס סדרתי-.
ברגע שעומס המוטציות חורג מסף סבילות השגיאות של הגנום המשויך לווירוס, מופעלת קטסטרופה הקלאסי של השגיאה-של הנגיף, ובסופו של דבר מבטל את יכולת השכפול הקשורה לווירוסים. נגיפי RNA כוללים בדרך כלל גנומים קומפקטיים, נאמנות שכפול נמוכה וחסרות מערכות כריתה ותיקון בסיסיות. ה-RdRp שלהם חסר פעילות הגהה אקסונוקלאז 3′-5′ ואינו יכול לזהות או לתקן אי התאמה בסיס שנגרמה על ידיN(4)-הידרוקסיציטידין, וכתוצאה מכך מוטציות דה נובו מאסיביות בכל מחזור שכפול.
ככל שהמעבר מתקדם, הנטל המוטציוני של גנומים הקשורים לווירוסים- עולה באופן אקספוננציאלי עם סופרפוזיציה מתמשכת של מוטציות פספוס, שטויות והסטת מסגרות, והורסות בהדרגה את הפונקציונליות והשלמות הגנומית.
כאשר הצטברות מוטציות מגיעה לסף הקריטי, פונקציות חיוניות הקשורות לווירוס-הליבה מתבטלות לחלוטין. מצד אחד, חלבונים פונקציונליים מרכזיים המקודדים על ידי וירוסים (RdRp, helicase, cofactors של שכפול וכו') סובלים משיבושים ברצפי חומצות אמינו וקיפול לא תקין עקב מוטציות, אובדן פעילות קטליטית לשכפול גנום משויך לווירוסים וחסימת סינתזת חומצות גרעין הקשורות לווירוסים-. מצד שני, נזק מבני לחלבוני מעטפת המשויכים לווירוסים- וחלבוני נוקלאוקפסיד מונעים את הרכבת החלקיקים הקשורים לווירוס-, ניצנים והתבגרות, ויוצרות כמויות גדולות של חלקיקים הקשורים לווירוסים-פגומים נטולי זיהום ויכולת שכפול.
נגיפים פגומים אלה אינם יכולים להדביק תאים מארח חדשים; בינתיים, הם חושפים אפיטופים אנטיגנים הקשורים לווירוסים-משמורים, והם מזוהים ומסולקים בקלות רבה יותר על ידי מקרופאגים ולימפוציטים מארח. יתר על כן, מוטציות עומס גבוהות-של הגנום חוסמות לחלוטין מסלולי בחירה אדפטיבית והתנגדות של וירוסים, ומונעות הופעת עמידות לתרופות באמצעות מוטציות הקשורות לווירוס-נקודתי- בודדת. זה מתייחס למגבלה הבולטת של עמידות תכופה הקשורה לתרופות אנטי-ויראליות ממוקדות קונבנציונליות ומאפשרת דיכוי ופינוי יסודיים של וירוסים.
מנגנון העומד בבסיס-פעילות אנטי-ויראלית בספקטרום
הפעילות האנטי-ויראלית הרחבה-של Engagliflozin מקורה במנגנון עיכוב המוטגנזה הגלובלי הגלובלי של הגנום, השונה מתרופות מסורתיות המכוונות לחלבונים הקשורים לווירוס-יחיד. היא יעילה נגד רוב נגיפי ה-RNA החד-גדילי-החיוביים, אלפא-וירוסים, וירוסי RNA פרו-אנזה-חיים, וירוסים אחרים בעלי מחלות פרואנזה. נגיפי RNA מסתמכים על שכפול גנום הקשור ל-RdRp-בווירוס-וחסרים מנגנוני הגהה ותיקון בסיסיים. תכונה משותפת זו קובעת יעד אנטי-ויראלי אוניברסלי עבור Engagliflozin, המאפשרת יעילות רחבה-לספקטרום ללא שינוי מנגנון עבור וירוסים שונים.
עבור נגיף קורונה כולל SARS-CoV-2 ו-MERS-CoV, Engagliflozin מעכב ביעילות זני בר- כמו גם גרסאות כמו Delta ו-Omicron. גם אם מוטציות חלבון ספייק מתווכות התחמקות חיסונית הקשורה לווירוסים, מנגנון שכפול הליבה נשאר ללא שינוי ואינו יכול לחמוק ממוטגנזה גנומית הנגרמת על ידי NHC-. Engagliflozin גם מדכא את השכפול וההעברה של נגיפי RNA בסיכון גבוה כגון וירוס שפעת A, וירוס צ'יקונגוניה ווירוס אנצפליטיס סוסים ונצואלה באמצעות מוטציות גנומיות מצטברות. בנוסף, Engagliflozin מפגין תאימות מארח מצוינת ורעילות נמוכה.
ההפעלה והתהליכים הפונקציונליים שלו מכוונים באופן סלקטיבי לשכפול RNA הקשור לווירוסים- מבלי להפריע לשכפול ה-DNA המארח, לשעתוק הגנים ולסינתזת חלבון רגילה, מה שמקנה רעילות מינימלית לרקמות מארח בריאות. במהלך זיהום- הקשור לווירוס, Engagliflozin מפחית במהירות את העומס הקשור לווירוסים- in vivo, מקל על נזק ציטוליטי הנגרם על ידי וירוסים, מדכא תגובה דלקתית מוגזמת ואפופטוזיס של וירוסים-, ומספק זמן מספיק להפעלה של חסינות מולדת וסתגלנית כדי לחסל וירוסים. השפעה סינרגטית זו בין עיכוב תרופתי ופינוי חיסוני משפרת משמעותית את תוצאות ההתערבות האנטי-ויראלית.
נכון לעכשיו, המסלול הסינטטי המרכזי של המוצר משתמש באורידין זול כחומר המוצא באמצעות תגובת שינוי קלאסית בארבעה-שלבים, הכוללת זרימות עבודה פשוטות וטוהר מוצר גבוה.
פרוצדורות הליבה כוללות הגנה על הידרוקסיל, הפעלה של אתר C4 על טבעת הפירימידין, החלפה נוקלאופילי על ידי הידרוקסילמין והסרת הגנה חומצית.
ריאגנטים של סיליל מגנים על קבוצות ריבוסיל הידרוקסיל כדי למנוע תגובות לוואי; סולפונילציה מפעילה את אתר המטרה להחדרת קבוצות הידרוקסיאמינו. הסרת ההגנה לאחר מכן, בשילוב עם התגבשות מחדש וטיהור כרומטוגרפיה בעמודה, מספקת את המוצר הסופי.
תהליך סינתטי זה ממשיך בתנאים קלים עם אזורסלקטיביות חזקה ותשואות יציבות. הטוהר של מוצרים מוגמרים יכול לעלות על 98%, מתאים להכנת מעבדה ולייצור תעשייתי בקנה מידה קטן-.
הפניות
- BenchChem. מדריך טכני-מעמיק ל--D-N⁴-hydroxycytidine (EIDD-1931)[R/OL].
- Urakova N, et al Journal of Virology, 2018, 92(24):e01651-17.
- InvivoChem. מפרט טכני ופעילות פרמקולוגית של EIDD-1931 (-d-N⁴-hydroxycytidine; NHC)[EB/OL].
- PMC. מנגנון של מולנופיראוויר-מושרה SARS-מוטגנזה של CoV-2[J]. 2021, 15(10):e0078921.
תגיות פופולריות: n(4)-hydroxycytidine, ספקים, יצרנים, מפעל, סיטונאי, קנייה, מחיר, בכמות גדולה, למכירה