איזוקינוליןבעל תכונות כימיות מעניינות רבות, המייצגת ביותר שבהן היא שהוא יכול לבצע סוגים רבים של תגובות. ניתן גם לחמצן את איזוקינולין לכינולינן, או להפחית ל-1- או 2-מתיל-קינולין. איזוקינולין הוא גם מעט בסיסי ורק מעט חומצי. מוצרים דמויי טבע הם סוג של אלקלואידים הנמצאים בצמחים ובבעלי חיים. בדרך כלל יש להם פעילויות תרופתיות טובות, כולל השפעות הרגעה, משככי כאבים, אנטי-גידולים, אנטי-ויראליים ואנטי-בקטריאליים. דוגמאות אופייניות כוללות מורפיום, פנותיאזינים, קינולינים וכדומה. בשל הפעילות הפרמקולוגית של מוצרים טבעיים, תרכובות איזוקינולין הפכו לבסיס חשוב לתכנון וסינתזה של תרופות. לדוגמא, לידוקאין הוא חומר הרדמה מקומי המשמש בניתוח, והסינתזה שלו כרוכה בהמרה של תרכובות איזוקינולין. אמוקסיצילין היא אנטיביוטיקה המשמשת לטיפול בזיהומים חיידקיים, שקודמתה העיקרית שלה היא גם איזוקינולין. בסך הכל, איזוקינולין היא אחת התרכובות האורגניות החשובות עם יישומים רחבים במוצרים טבעיים, סינתזה פרמצבטית וכימיה אורגנית. המחקר של איזוקינולין יכול לא רק לחקור לעומק את התכונות הכימיות הייחודיות שלו, אלא גם צפוי להביא ערך יישום מועיל.
איזוקינולין היא תרכובת ארומטית בשימוש נרחב, שיש לה ערך חשוב ברפואה וביישום חומרים. לכן, השיטה הסינתטית שלו משכה תשומת לב רבה. מאמר זה יסקור את כל שיטות הסינתזה של isoquinoline, כולל סינתזת Pictet-Spengler, Synthesis Bischler-Napieralski, Synthesis Gattermann-Skita, Pd-catalyzed CH functionalization, וכו'.
1. סינתזה של Pictet-Spengler
איזוקינולין היא תרכובת הטרוציקלית חשובה המכילה חנקן עם מגוון רחב של פעילויות ביולוגיות והשפעות פרמקולוגיות. סינתזה של Pictet-Spengler היא שיטה נפוצה לסינתזה של איזוקינולין.
השלבים של שיטת הסינתזה של Pictet-Spengler:
1. סינתזה של תרכובות אמיד. אמינים ארומטיים ואנהידרידים חומציים מתעבים בממס ריאקציה ליצירת תרכובות אמיד. התגובה יכולה להתבצע בטמפרטורת החדר, והזרז יכול להיות DCC (1,3-Dicyclohexylcarbodiimide) או EEDQ (N-aminobutoxycyano) וכו'.
2. סינתזה של ציקלופרופנונים ארומטיים. תרכובת האמיד המסונתז מגיבה עם אמין ארומטי אחר בתנאים בסיסיים ליצירת תוצר ביניים ציקלואצטון ארומטי. זרזים כלליים כוללים חמצונים תת-אלקליים כגון CuCl2, או בסיסי מתכת כגון NaH.
3. יצירת מוצר המטרה באמצעות פרוטונציה קלה ומחזוריות. ראשית, תוצר הביניים ה-cyclopropanone הארומטי שנוצר עובר פרוטונציה קלה בתנאים חומציים חלשים, ולאחר מכן מתבצעת תגובת המחזור כדי להשיג את המוצר Isoquinoline. מולקולת מים עשויה להשתחרר במהלך התגובה, והתנאים למחזור יכולים להשתמש בחומצות כגון HCl, או חומרים מפחיתים כגון חומצה פירו-פוספורית.
מנגנון תגובה:
ניתן לחלק את מנגנון התגובה של סינתזת Pictet-Spengler לשני שלבים עיקריים. בשלב הראשון, אמין ארומטי ואנהידריד חומצה מתעבים בממס ריאקציה ליצירת תרכובת אמיד. המנגנון של תגובת עיבוי זו נחשב לתגובת הוספה-חיסול נוקלאופילי. במנגנון זה, צמד האלקטרונים הבודדים על הטרואטום החנקן פועל כהתקפה נוקלאופילית על הקבוצה דמוית ההידרוקסיל של האנהידריד, במהלכה מועברת קבוצת קרבוניל לחנקן, מייצרת אמיד ביניים ומשחררת חומצה פורמית המשמשת כ- חלק אחר של אנהידריד אצטי.
השלב השני, היווצרות תוצר הביניים ה-cyclopropanone ארומטי, הוא על ידי שילוב פשוט של שתי מולקולות שונות ולאחר מכן דה-קרבוקסילציה. במנגנון זה, האמין במולקולה הראשונה פועל כנוקלאופיל לתקוף פחמן קרבון בקטון, ומניב תוצר ביניים A, שניתן לטפל בו בהתאם לתנאים. תוצר ביניים A נתון לאחר מכן לפעולה של חומצה או חומר מפחית כדי לייצר את המוצר איזוקינולין.
לסיכום, שיטת הסינתזה של Pictet-Spengler היא שיטת סינתזה כימית חשובה שיכולה לסנתז ביעילות את איזוקינולין. שלביו פשוטים, תנאי התגובה קלים, קלים לשליטה, והמוצר המתקבל הינו בעל טוהר גבוה, כך שהוא נמצא בשימוש נרחב בתחום הסינתזה האורגנית.
2. סינתזה של בישלר-נפירלסקי
סינתזת Bischler-Napieralski היא שיטה לסינתזה של תרכובות איזוקינולין, המשתמשת באמידים כחומרי מוצא וממירה אותם לתרכובות מטרה על ידי מחזוריות והתייבשות. שיטת הסינתזה הומצאה לראשונה על ידי בישלר ונפיירלסקי בשנת 1893 ונמצאה בשימוש נרחב בהכנת צמחים וסמים סינתטיים.
מנגנון תגובה:
תגובת Bischler-Napieralski מורכבת משלב מחזור מזורז חומצה ושלב התייבשות מזורזת בסיס. ניתן לסכם את מנגנון התגובה לפי השלבים הבאים:
(1) מולקולת האמיד מופצת תחת פעולת זרז חומצי ליצירת תוצר ביניים, שהוא קטיון אורגני שבו אטום N טעון חיובי. שלב זה דורש זרז חומצי חזק מספיק, כגון חומצה הידרוכלורית או כלוריד ברזל.
(2) התקפה אלקטרופילית מתרחשת בין אטום N של אטום הביניים לאטום C הסמוך, וכתוצאה מכך תוצר ביניים טבעת בעלת חמישה איברים. שלב זה מושג באמצעות החלפה נוקלאופילית תוך מולקולרית. האלקטרונים π בקבוצה עוברים לאטום C בטבעת בעלת חמשת האיברים כדי לפתח קשר CC חדש, ואטום C במרכז הטבעת בעלת חמשת האיברים טעון חיובי.
(3) טבעת הביניים בעלת חמישה איברים מנותקת פרוטונים כדי ליצור תווך טבעת בעל שישה איברים. שלב זה דורש בדרך כלל טמפרטורה וזמן מסוימים כדי לקדם את תגובת הדפרוטונציה.
(4) תוצר הביניים הטבעתי בעל שישה איברים שהוחלף באלקיל עובר תגובת התייבשות המאפשרת בסיס ליצירת התוצר הסופי של איזוקינולין ושחרור מולקולות מים בו-זמנית.
באופן כללי, ישנן שיטות סינתזה רבות של איזוקינולין, ושיטות שונות מתאימות לתנאי תגובה שונים. שיטות אלו ניתנות להתאמה ולבחירה בהתאם לצרכים בפועל.