N-Cbz-Nortropinoneהוא תרופה ביניים עם פעילויות ביולוגיות שונות, כגון אנטי סרטן, אנטי ויראלי וכו'. שיטת הסינתזה הנפוצה של N-Cbz-Nortropinone תוצג להלן.
1. תגובתו של ריטר:
תגובת ריטר, המבוססת על חומר אלקילציה וקטליזה חומצית, שימשה לתגובה של cyclopropanone ו-N-benzyl-N-Cbz-methylamine ל-N-Cbz-Nortropinone. באופן כללי, פעולת התגובה פשוטה, והטוהר של תוצר התגובה גבוה.
שיטת התגובה Ritter של N-Cbz-Nortropinone יכולה להמיר אותו לנגזרת ה-N-Cbz-N-methylamide שלו. התגובה כוללת בדרך כלל תגובה של N-Cbz-Nortropinone ו-methylammonium trifluoroacetate (MeTFA). השלבים הספציפיים של התגובה הם כדלקמן:
1. ממיסים N-Cbz-Nortropinone (0.5 גרם) ו-MeTFA (1.1 גרם) ב-50 מ"ל אתנול מוחלט.
2. הוסף חומצה בנזנסולפונית (0.1 ל-1.0 שווה ערך) או חומצה גופרתית (0.5 ל-1.0 שווה ערך) כזרז.
3. שמור את תמיסת התגובה תחת ריפלוקס, וזמן התגובה הוא כ-24-48 שעות.
4. לאחר התגובה, כוונו את ערך ה-pH לכ-8 עם תמיסת נתרן הידרוקסיד.
5. לאחר מכן התמיסה נשטפה 3 פעמים עם אתנול אבסולוטי ריפלוקס, וכל השטיפות נאספו.
6. שטפו את תמיסת הכביסה (נוזל יוני) שלוש פעמים במים מזוקקים.
7. דה-יון את הנוזל היוני במים מזוקקים וייבוש בגז חנקן.
8. מרכזים את הנוזל היוני (תמיסה) עד שמשקע מוצק.
9. לבסוף, המשקע המוצק נשטף באתנול, סונן וייבש לקבלת N-Cbz-N-methylamide.
שיטת טיהור של מוצר תגובה:
ניתן לטהר את תוצר התגובה על ידי התגבשות או סינון ג'ל. ניתן להשיג צורת גביש בודדת על ידי החלפת ממיסים שונים וטמפרטורות שונות במהלך ההתגבשות. אם נעשה שימוש בסינון ג'ל, ניתן לטהר את המוצר באמצעות סיליקה ג'ל או כרומטוגרפיה חדירת ג'ל.
שיטת התגובה Ritter של N-Cbz-Nortropinone יכולה להמיר אותו ל-N-Cbz-N-methylamide. תנאי הניסוי הנדרשים לתגובה זו כוללים טמפרטורה, זרז, ממס, נוזל יוני וזמן תגובה. שלבי התגובה כוללים תהליכים כגון המסת ריאגנטים, הוספת זרזים, תגובת ריפלוקס, התאמת pH וטיהור תוצרי תגובה. בדרך כלל ניתן לטהר את המוצר על ידי התגבשות או סינון ג'ל. ניתן לזהות את מבנה המוצר על ידי ספקטרום NMR וספקטרום מסה, וניתן לאשר את תוצאות הזיהוי על ידי ניתוח XRD וניתוח אלמנטים.
2. תגובה מזורזת כימו-אנזים:
תגובות כימו-אנזימטיות, הנקראות גם תגובות אנזימטיות מופחתות, הן תגובות הידרוגנציה המקודמות על ידי זרזי מתכת. בתגובה זו ניתן להפחית N-benzyl-N-Cbz-methylamine ו-cyclopropanone ל-N-Cbz-Nortropinone על ידי הזרז. בהשוואה לתגובת ריטר, התגובה האנזימטית הכימית ידידותית יותר לסביבה, אך דורשת שימוש בזרזים יקרים ותנאי תגובה מחמירים יותר.
תגובה כימו-אנזימטית היא שיטה להמרת תרכובות אורגניות למוצרי מטרה באמצעות קטליזה אנזימטית. לשיטת התגובה האנזימטית הכימית יש את היתרונות של תנאי תגובה מתונים, יעילות תגובה גבוהה, טוהר מוצר גבוה וידידותית לסביבה. בסינתזה של N-Cbz-Nortropinone, לתגובה מזורזת האנזים יש את היתרונות של סלקטיביות גבוהה ופחות תגובות לוואי, ולכן מדובר בשיטה סינתטית נפוצה.
במהלך הסינתזה של N-Cbz-Nortropinone, האנזים הנפוץ ביותר הוא ליפאז. ליפאז הוא אנזים המזרז הידרוליזה של אסטרים שומניים. יש לו את היתרונות של הסתגלות רחבה של מצע ויעילות תגובה גבוהה, ולכן יש לו יישומים חשובים בייצור תעשייתי. שלבי התגובה האנזימטית הכימית של N-Cbz-Nortropinone יוצגו להלן.
בשלב הראשון, N-Cbz-4-piperidone ומתיל פנילאצטט רוכזו תחת קטליזה של בסיס אשלגן קרבונט כדי להשיג N-Cbz-3-(בנזילמתוקסי)-2-בוטנון. תנאי התגובה הוא 150 מעלות צלזיוס, וזמן התגובה הוא 12 שעות. לאחר השלמת התגובה, המוצר מטוהר ומייבש בשיטות קונבנציונליות.
בשלב השני, ה-N-Cbz-3-(benzylmethoxy)-2-butanone שהתקבל הומס במתנול, נוספה כמות מתאימה של ליפאז וערבבה באיטיות ב-40 מעלות. זמן התגובה הוא 24 שעות. לאחר השלמת התגובה, המוצר מטוהר ומייבש בשיטות קונבנציונליות לקבלת N-Cbz-Nortropinone.
התגובה היא תגובה חד-שלבית, שיש לה יתרונות של פשטות, יעילות גבוהה ורגישות גבוהה. ביניהם, המגיב N-Cbz-4-piperidone הוא תוצר ביניים נפוץ בסינתזה אורגנית ויש לו סיכויי יישום רחבים. שליטה נכונה בתנאי התגובה יכולה לגרום ליבול ולטוהר המוצר גבוהים יותר.
לסיכום, התגובה הכימואננזימטית של N-Cbz-Nortropinone היא שיטה סינתטית אפשרית. באמצעות בחירה סבירה של תנאי תגובה ואופטימיזציה של תהליך התגובה, ניתן לשפר ביעילות את טוהר המוצר והתפוקה, תוך מתן תמיכה חזקה לסינתזה של חומרי ביניים סינתזה אורגניים ותרופות.
3. תגובה פוטוכימית:
תגובה פוטוכימית היא תגובה כימית המקודמת על ידי שימוש בכור פוטוכימי כדי להקרין אור על מגיב. לתגובה יש את היתרונות של יעילות גבוהה, סלקטיביות טובה, וללא צורך בשימוש באווירה אינרטית, והיא הייתה בשימוש נרחב בסינתזה של N-Cbz-Nortropinone. שלבי הפעולה הניסיונית הם כדלקמן:
3.1 הכנת N-Cbz-Nitropinone:
ראשית, 1,4-אוקסואמינובנזן (5.03 גרם) הומס ב-500 מ"ל של אתר טטראאתיל, מקורר בתערובת מי קרח, הוספו 3.69 מ"ל חומצה אצטית מרוכזת ו-4.61 גרם נתרן גופרתי, ולאחר מכן 44.16 מ"ל של חומצה אצטית מרוכזת. נוספה חומצה חנקתית מרוכזת, ולאחר ערבוב לאחר תגובה של 90 דקות, המוצר הוצא החוצה, נשטף וייבש. מסטיק-N-Cbz-nitropinone (5.24 גרם) סונתז בהצלחה.
3.2 תגובות פוטוכימיות בתנאים אנאירוביים:
התגובה הפוטוכימית מתחילה בתנאים אנאירוביים. ה-N-Cbz-nitropinone המוכן (1 mmol), thiourea (3 mmol) ואצטוניטריל קר כקרח (30 מ"ל) הונחו בבקבוק בעל ארבעה צווארים, וכמות מסוימת של תמיסת נתרן הידרוקסיד נוספה תחת ארגון. תערובת התגובה חוממה ל-25 מעלות תוך ערבוב, מקוררה במים קרים לאחר שעתיים, והתמיסה הועברה לשכבה האורגנית.
השתלו אותו על נייר סינון למשך הלילה, הניחו אותו במצב תגובה אידיאלי (במרחק של כ-10 ס"מ מצינור המנורה) מתחת למנורת הכספית בלחץ גבוה, והוסיפו מכשיר קירור מים משני צידי צינור המנורה והחלק התחתון של מיכל התגובה כדי לשמור על טמפרטורת התגובה קבועה. התחל את תגובת הקרינה ובדוק את שינוי הצבע של התמיסה במהלך התגובה. התגובה הסתיימה כאשר תערובת התגובה הפכה שקופה.
3.3 תגובת חמצון וטיפול בסילוק מים:
הוסף תמיסת נתרן הידרוקסיד (15 מ"ל), כרום טריאוקסיד (0.5 גרם), תוצר תגובה מיובש וטחון, השתמש בדיכלורומתאן כחומר מפזר וערבב בטמפרטורת החדר למשך 4 שעות. יש לסנן, לשטוף, להסיר את הסרט האורגני, להחמצן את התסנין, לאדות, להסיר מים ולהפריד בכרומטוגרפיה של עמודת סיליקה ג'ל כדי להשיג את מוצר המטרה N-Cbz-nortropinone (אבקת זהב).
שיטה זו מתאימה לסינתזה בתשואה גבוהה של N-Cbz-Nortropinone עם יכולת שחזור וסלקטיביות גבוהים. לשיטה יש יתרונות של יעילות גבוהה, פשטות וחזרה טובה. יחד עם זאת, בתהליך התגובה הפוטוכימית, לשימוש במנורת כספית בלחץ גבוה כמקור אור תגובה יש ערך יישום גבוה וסיכויי קידום.
4. תגובת אזו:
תגובת אזוביפניל היא תגובה שבה מצמידים תוצר ביניים של רדיקלים חופשיים לרדיקל חופשי אחר, וניתן להשיג את המוצר הארומטי N-Cbz-Nortropinone.
N-Cbz-Nortropinone הוא תרכובת אורגנית חשובה, המשמשת לעתים קרובות בסינתזה של תרופות ומחקר פעילות ביולוגית. תגובת אזו היא תגובה כימית נפוצה שיכולה להמיר אימינים ואמינים ארומטיים לתרכובות אזו. שלבי ניסוי:
(1) הכן N-Cbz-Nortropinone:
הוסף ציקלופנטנון ובנזלדהיד יחד ל-tetrahydrofuran, הוסף נתרן הידרוקסיד וחומצה פנילאצטית והגיב במשך 24 שעות. כלורופורם הוסף, נשטף מספר פעמים, והממס הוסר על ידי אידוי סיבובי לקבלת N-Cbz-Nortropinone.
(2) תגובת אזו:
הוסף N-Cbz-Nortropinone בדיכורומתאן, הוסף תמיסת אנילין והוסף פירידין כזרז. אמוניום גופרתי הועבר דרך הקיטור כדי להתאים את תערובת התגובה ל-pH =10. אמוניום גופרתי ואמוניום כלוריד נוספו כמשקע, סוננו ושטפו מספר פעמים. תרכובת אזו המתקבלת מתווספת לדימתיל-פורמאמיד, ומוזמרת בתנאי חימום ליצירת נגזרת אזו של N-Cbz-Nortropinone.
(3) טיהור ואפיון:
מיצוי ושטיפה עם כלורופורם ומים העניקו את המוצר הרצוי. לבסוף, ספקטרום הספיגה של N-Cbz-Nortropinone נמדד באמצעות ספקטרופוטומטר אולטרה סגול, ובוצעו עליו ספקטרומטריית מסה וניתוח תהודה מגנטית גרעינית כדי להבטיח את הצלחת התגובה.
לסיכום, ישנן שיטות סינתטיות שונות של N-Cbz-Nortropinone, אך אירועי היישום שלהם וקשיי הפעולה שונים. ביישום ספציפי, יש צורך לבצע בחירה מתאימה בהתאם למאפייני החומר המגיב ולדרישות הספציפיות של תנאי העבודה.