פרוקאין הידרוכלוריד (hcl)היא אבקה גבישית לבנה, חסרת ריח, טעם מעט מריר, מסיס מאוד במים, מעט מסיס באתנול וכלורופורם. המשקל המולקולרי של התרכובת הוא 272.77 גרם/מול, נקודת ההיתוך היא 153-156 מעלות ונקודת הרתיחה היא 373.6 מעלות. ידוע גם בשם נובוקאין. זוהי תרכובת אורגנית המשמשת ברפואה להפחתת כאב על ידי חסימת אותות עצביים. בשל התכונות הכימיות של פרוקאין הידרוכלוריד, יש לו מגוון רחב של יישומים ברפואה וברוקחות, אך יש לו גם תכונות ריאקטיביות רבות.
ה-pH שלו הוא בדרך כלל בין 4.5-6. pH זה חשוב מאוד הן ליציבותו והן לאופן שבו הוא מתנהג בגוף. זהו חומר רך יחסית, בדרך כלל בין 1-2 קשיות טוחנת. זה אומר שהשטח שלו רגיש יותר לשריטות ולנזקים. תכולת הלחות היא קריטית מאוד לאיכות שלה. תכולת לחות גבוהה מדי ונמוכה מדי תשפיע על יציבותו ופעילותו. בדרך כלל, תכולת הלחות שלו צריכה להיות בין 1-2 אחוזים.
פרוקאין הידרוכלוריד הוא חומר הרדמה מקומי המשמש גם כתרופה ללא מרשם להקלה על כאב קל, כגון כאב שיניים. הוא נמצא בשימוש נרחב בתעשייה הרפואית מכיוון שהוא הרדמה מקומית בטוחה ויעילה. מספר שיטות לסינתזה של פרוקאין הידרוכלוריד יידונו כאן.
1. תגובה של חומצה פארא-אמינו-בנזואית (PABA) ודיאתילאמינואתנול:
שיטת ההכנה המוקדמת ביותר של פרוקאין הידרוכלוריד היא להגיב ל-PABA ודיאתילאמינואתנול בתנאים אלקליים ליצירת פרוקאין. שיטה זו התגלתה בשנת 1905 על ידי ארנסט פורנו ופייר רפרין.
ראשית, PABA מחומצן בחומצה גופרתית מרוכזת ליצירת האמיד המתאים, ולאחר מכן הוא מגיב עם אתילנדיאמין תחת פעולת נתרן הידרוקסיד ליצירת בסיס פרוקאין. לבסוף, בסיס הפרוקאין מנוטרל עם תמיסת חומצה הידרוכלורית לקבלת פרוקאין הידרוכלוריד.
2. תגובה של Procainamide ו-PABA:
פרוקאינאמיד היא תרופה פסיכוטרופית מתקדמת המתקבלת על ידי סולפפון של פרוקאין. לכן, פרוקאין מגיב עם חומצה p-Toluenesulfonic ו-H2SO4 ליצירת פרוקאינאמיד מתיל 14-, ומגיב עם PABA ליצירת מלח HCL.
3. תגובת פרוקאין וחומצה בנזואית:
ניתן להכין פרוקאין הידרוכלוריד על ידי תגובת חימום של פרוקאין וחומצה בנזואית ב-300 מעלות.
4. התגובה בין פרוקאין ל-p-amino benzoic acid אתיל אסטר:
הגיבו פרוקאין ו-p-amino benzoic acid אתיל אסטר במתנול, ולאחר מכן השתמשו בתמיסה מימית של חומצה הידרוכלורית כדי לזרז יונים כדי להכין ישירות פרוקאין הידרוכלוריד.
5. תגובה של אתילן דיאמין מוגן BOC:
אתילן דיאמין מוגן BOC יכול להגיב עם PABA, לבצע תגובת דיאזוטיזציה בנוכחות נתרן ביקרבונט, ואז להגיב עם פרוקאינאמיד כדי להשיג פרוקאין, ולבסוף להפוך להידרוכלוריד פרוקאין.
5.1. אתילן דיאמין מוגן OC הוא תרכובת מבוססת דיאמין עם נוסחה כימית של C6H14N2O2. הוא מוכן על ידי תגובת אתילן דיאמין עם BOC-OSu (N-alkoxycalenyl chloride). משוואת התגובה היא כדלקמן:
H2NCH2CH2NH2בתוספת BOC-OSu → H2N(CH2)2NHBoc פלוס HCl פלוס CO2
ביניהם, HCl ו-CO2 הם תוצרי לוואי של תגובה, ואתילן דיאמין מוגן BOC הוא תוצר המטרה.
5.2. תגובות עם פרוקאין הידרוכלוריד:
אתילן דיאמין מוגן BOC יכול להגיב עם פרוקאין הידרוכלוריד ליצירת תרכובות חדשות בעלות פעילות ביולוגית גבוהה יותר. משוואת התגובה היא כדלקמן:
H2N(CH2)2NHBoc פלוס C13H20N2O2Cl → C19H30N4O3פלוס HCl פלוס Boc-NH2
ביניהם, ג19H30N4O3הוא תוצר היעד, ו-Boc-NH2 הוא תוצר הלוואי של התגובה.
5.3. שלבי תגובה
(1) ממיסים אתילן דיאמין מוגן BOC ב-5 מ"ל כלורופורם יבש, מוסיפים 2.2 ממול AlMe3 ומערבבים בעדינות בטמפרטורת החדר למשך 2 שעות.
(2) המיס פרוקאין הידרוכלוריד ב-5 מ"ל כלורופורם יבש, הוסף N,N-דימתילפורמאמיד (DMF) ותמיסת 30 אחוז נתרן הידרוקסיד (NaOH) כדי להתאים את ה-pH ל-9-10.
(3) שתי מערכות התגובה לעיל היו מעורבות וחוממו ב-60 מעלות צלזיוס למשך 4 שעות.
(4) לאחר הקירור, התערובת נשטפה במים והועברה למשפך הפרדה.
(5) חלץ את הפאזה האורגנית עם כלורופורם שלוש פעמים.
(6) השלבים האורגניים אוחדו ויובשו על Na2SO4 נטול מים.
(7) הוסר כלורופורם באמצעות מאייד סיבובי, והשאריות הומסו בכמות קטנה של כלורופורם וסונן.
(8) המוצר נאסף וחולץ בצורה גסה עם דיאתיל אתר, ולאחר מכן נשטף עם 70 אחוז מים-מתנול תערובת (v/v).
(9) הממס הוסר באמצעות מאייד סיבובי, והשאריות יובשו תחת ואקום.
(10) קבע את התכונות הפיזיקליות והכימיות של המוצר, וזיהוי שיאי הספיגה שלו באמצעות ספקטרומטר UV-Vis.
5.4. סיכום:
על ידי הגנה על פרוקאין הידרוכלוריד בקבוצת N-alkoxycarbenyl ושימוש באתילן דיאמין מוגן BOC כדי להגיב, ניתן להכין תרכובות חדשות בעלות פעילות ביולוגית גבוהה יותר. במהלך תהליך התגובה, יש צורך לשים לב לבקרת תנאי התגובה, לרבות טמפרטורה, ערך pH, זמן תגובה וכו', כדי להבטיח את טוהר התוצר והתפוקה. ניתן לזהות ולנתח את המוצר על ידי מדידת התכונות הפיזיקליות והכימיות של המוצר וזיהוי שיא הספיגה שלו באמצעות ספקטרומטר הנראה אולטרה סגול.
6. שיטת אסטריפיקציה:
ניתן להכין פרוקאין הידרוכלוריד באמצעות שיטת האסטריפיקציה. ראשית, הגיבו ל-PABA עם אנהידריד פרופאנו או בנזואיל כלוריד כדי להשיג פרוקאין מתיל אסטר או פרוקאין בנזיל אסטר. לאחר מכן, אתילנדיאמין או פרופילן גליקול משמשים כדי להגיב עם פרוקאין מתיל אסטר או פרוקאין בנזיל אסטר כדי להשיג בסיס פרוקאין. לבסוף, הוא מנוטרל עם תמיסת חומצה הידרוכלורית להכנת פרוקאין הידרוכלוריד. ניתן לממש שיטה סינתטית זו באמצעות השלבים הבאים.
6.1. קביעת בחירת האלכוהול והחומצה להאסטריפיקציה
קודם כל, יש לבחור אלכוהול אסטרי מתאים לתגובה עם חומצה. בדרך כלל, קבוצת ההידרוקסיל של האלכוהול הנבחר פעילה יותר וקל להגיב עם החומצה. בסינתזה של פרוקאין הידרוכלוריד, ניתן לבחור את האלכוהול האסטרי כפרוקאינמיד, ואת החומצה ניתן לבחור כחומצה דימתיל-קרבמית (DMAMC). המנגנון של תגובת האסטריפיקציה הוא יצירת אסטר חומצת שומן באמצעות התגובה מזורזת חומצה של קבוצות הידרוקסיל וקרבוקסיל.
6.2. קבע את תנאי התגובה
בדרך כלל, תגובת האסטריפיקציה צריכה להתבצע תחת טמפרטורה, לחץ וזמן תגובה מסוימים, ותנאים אלה צריכים להיקבע במהלך הניסוי כדי להשיג תפוקה גבוהה ותוצרים בטוהר גבוה. בסינתזה של פרוקאין הידרוכלוריד, טמפרטורת התגובה היא {{0}} מעלות, לחץ התגובה הוא 1.5-2.0 atm, וזמן התגובה הוא 16-24 שעות.
6.3. הכנת מערך ניסוי ומגיבים
הכן את הציוד והחומרים הניסיוניים הדרושים, לרבות קומקום תגובה, בוחש מגנטי, מכסה כור, צינור ואקום, סילר, מכשיר שקילה וכו'. האלכוהול והחומצה המאסטרית הדרושים לתגובה מערבבים לפי יחס מולרי מסוים, ומומסים בחומר מתאים. מֵמֵס.
6. 4. תגובת אסטריפיקציה
יוצקים את המגיבים המעורבים לקומקום תגובה, מוסיפים זרז אסטריפיקציה בטמפרטורת החדר, ואז מחממים לטמפרטורת התגובה ומערבבים. בדרך כלל, כמות גדולה של גז נוצרת בתחילת התגובה, וסופג חומצי משמש לספיגת החומצה והמים. לאחר השלמת התגובה, תמיסת התגובה צוננה לטמפרטורת החדר, ותוצר ההאסרה הופרד על ידי זיקוק ואקום.
6.5. המשך שלבי עיבוד
לאחר הפרדת מוצר האסטריפיקציה, נדרשים טיפולים הבאים לרבות דה-צבע, התגבשות וטיהור. בדרך כלל, תוצר האסטריפיקציה מומס בממס אורגני, מפורר על ידי סופח פחם פעיל, לאחר מכן מתגבש ומטוהר, ולבסוף המוצר עובר זיקוק באמצעות כרומטוגרפיה נוזלית בעלת ביצועים גבוהים (HPLC) וטכניקות אחרות.
לאחר השלמת השלבים לעיל, ניתן להשיג תרכובות אסטר פרוקאין הידרוכלוריד בעלות טוהר גבוה יותר. שיטת סינתזה זו יכולה להביא נוחות למחקר של פרוקאין הידרוכלוריד, ויכולה גם לספק התייחסות לסינתזה של תרכובות אסטר אחרות.