בנזוברביטלהיא תרופת ברביטורט ארוכת טווח. תהליך הסינתזה המוצלח שלו שופר פעמים רבות, וכעת פותחו מגוון שיטות סינתטיות יעילות. בנזוברביטל התגלה במקור על ידי הרוקח הגרמני Euichstang. בשנת 1904, הוא הכין בנזוברביטל על ידי תגובת בנזוהידראזיד ודימתיל קרבונט.
1. תגובה של אצטופנון ואוריאה:
שיטה זו היא שיטת הסינתזה המוקדמת ביותר של Benzobarbital, אשר מייצרת דיפנילאוריאה באמצעות התגובה בין אצטופנון לאוריאה, ומגיבה עם אנהידריד אצטית בנוכחות חומצה אצטית ליצירת בנזוברביטל. הנוסחה הכימית לתגובה היא:
אצטופנון בתוספת אוריאה → בנזוברביטל
שלבי ניסוי:
(1) הכן תמיסה של אצטופנון ואוריאה. ממיסים אצטופנון ואוריאה באציטון בהתאמה, מחממים ומערבבים עד שניהם מומסים לחלוטין.
(2) תערובת של אצטופנון ואוריאה הייתה מעורבת. לאחר ערבוב שתי התמיסות, מערבבים היטב בעזרת מיקסר בטמפרטורת החדר. שימו לב שיש לערבב תהליך זה במשך זמן רב כדי למנוע תגובה לא מלאה של אוריאה.
(3) חימום תערובת התגובה. תערובת התגובה הוכנסה לכוס, מכוסה וחוממה באמבט שמן כדי לשמור על טמפרטורת התגובה ב-100-110 מעלות.
(4) צנטריפוגה בסוף התגובה. לאחר סיום התגובה הוציאו את הכוס וצנטריפוגה בצנטריפוגה, ולאחר הצנטריפוגה התקבל משקע.
(5) איסוף של בנזובר ביטל. המשקע חולץ עם אצטון. את התמצית מערבבים עם כמות קטנה של פחם פעיל, מחממים בכוס ומסננים. בנוזל המסונן, שהוא בנזוברביטל, ייווצרו גבישים לבנים.
(6) טיהור קריסטל. יש לשטוף בתמיסה מימית של חומצה אצטית קרחונית, להמיס את Benzobarbital בתמיסת הכביסה, להוסיף חומצה זרחתית מרוכזת או חומצה גופרתית למשקעים, לאחר מכן לסנן, לשטוף ולייבש.
היתרון בשיטה זו היא שהיא פשוטה לתפעול, אך התשואה נמוכה, וחומרי הגלם הולכים לאיבוד בעיקר, מה שמוביל לעלייה בעלות הייצור. בתגובה זו, אצטופנון ואוריאה מגיבים ליצירת בנזוברביטל. בשל נדיפותו של אצטון, שטיפה בתמיסה מימית של חומצה אצטית קפואה יכולה לשפר את טוהר המוצר במידה מסוימת. באמצעות ניתוח ניסיוני, הבנזוברביטל המוכן הוא בעל איכות גבוהה והוא יכול לעמוד בדרישות היישום בתחומי הרוקחות והביוכימיה.
2. תגובה של פנילמינו קטון אסטר ו-HCHO:
שיטה זו היא אחת משיטות סינתזת הבנזוברביטל הנפוצות ביותר, והיא מייצרת בנזוברביטל באמצעות התגובה בין קטואסטרים אנילאמינו לפורמלדהיד. שיטה זו קלה לתפעול, אך טוהר הבנזוברביטל נמוך.
3. תגובה של בנזלדהיד ודימתיל אקרילאמיד:
שיטה זו היא לסנתז בנזוברביטל על ידי תגובה של בנזלדהיד עם דימתיל אקרילאמיד, שהיא שיטה סינתטית פשוטה. לשיטה זו יש יתרונות של תשואה גבוהה וטוהר גבוה, אך העלות של דימתיל אקרילאמיד גבוהה יחסית.
4. תגובת בנזלדהיד ואוריאה:
שיטת הסינתזה היא לייצר דיפנילאוריאה באמצעות ריאקציה של בנזלדהיד ואוריאה, ובנוכחות פחמן פעיל כזרז, דיפנילאוריאה מגיבה עם חומצה מתוקסית לייצור בנזוברביטל. תהליך הייצור של השיטה הוא פשוט, אך סביר שהזרז יגרום לזיהום סביבתי.
תהליך הסינתזה של בנזוברביטל כולל בעיקר את השלבים הבאים:
1. מוסיפים בנזלדהיד ואוריאה לממס אורגני (בדרך כלל אתנול), ומערבבים אותו באופן שווה. במהלך התגובה, כרומטוגרפיה גז משמשת בדרך כלל כדי לקבוע את כמות המגיבים הנותרת. בשלב הראשון, בדרך כלל מוסיפים בנזלדהיד בכמות מעט יותר מהנדרש באופן תיאורטי כדי לסלק לחות מהממס.
2. מחממים את תערובת התגובה לטמפרטורת תגובה מתאימה (בדרך כלל 120-125 מעלות ) ושמור אותה לפרק זמן מסוים. בשלב זה ניתן להתאים את קצב ההמרה של המגיבים ואת טוהר התוצר בהתאם לטמפרטורה ולזמן התגובה.
3. לאחר זמן רב של תגובה ייווצר משקעים בתערובת התגובה. מוציאים את המשקע ושוטפים במים או באלכוהול. בדרך כלל, מטרת הכביסה היא להסיר זיהומים וליאופיליזציה כדי להשיג מוצר טהור יותר.
4. המוצר מטוהר על ידי התגבשות להסרת שאריות זיהומים ותרופות. התוצר הסופי של תהליך זה הוא בנזוברביטל.
באופן כללי, תהליך הסינתזה של Benzobarbital הוא פשוט יחסית, אך הוא עדיין זקוק לתמיכה של טכנולוגיה וציוד מסוימים. בנוסף, גורמים כמו טמפרטורה, זמן תגובה ותנאי תגובה צריכים להיות בשליטה קפדנית בתהליך כדי להבטיח את טוהר ואיכות המוצר.
בתהליך הסינתטי של בנזוברביטל, שיטת התגובה של בנזלדהיד ואוריאה היא שיטה חשובה. שיטה זו יכולה לסנתז בנזוברביטל בטוהר גבוה בזמן קצר על ידי שליטה רציונלית בתנאי התגובה והוספת זרז מתאים, המספק תמיכה טכנית חשובה לייצור ויישום התרופה.
5. תגובת אלכוהול בנזיל ואוריאה:
שיטה זו מייצרת דיפנילאוריאה באמצעות התגובה בין אלכוהול בנזיל לאוריאה, ויעילות ההמרה של בנזוברביטל גבוהה יותר משיטות אחרות בסביבה נטולת מים.
C7H8O פלוס CH4N2O → בנזמיד דיאצטט
בנזמיד דיאצטט פלוס H פלוס → מוצר ביניים
מוצר ביניים → C19H16N2O4
שלבי ניסוי:
1) הכן את מצע התגובה:
ראשית, הכינו אלכוהול בנזיל ואוריאה. ניתן להפיק דיאצטט בנסאמיד מתערובת התגובה לאחר התגובה להפרדה וטיהור נוספים.
2) תהליך תגובה:
אלכוהול בנזיל ואוריאה נוספו לבקבוק התגובה בהתאם ליחס הסטוכיומטרי, כפי שמוצג באיור 1. נוספה כמות קטנה של זרז מתנול. מערבבים את בקבוקון התגובה כדי לערבב היטב את שתי התרכובות ליצירת תערובת תגובה.
הוסף מסננות מולקולריות: הוסף מסננות מולקולריות לבקבוקון התגובה. מסננות מולקולריות יכולות לספוג מים ולהימנע מתגובות לוואי של התגובה.
חימום התגובה: תערובת התגובה חוממת במחמם. תנאי החימום המומלצים הם: הטמפרטורה של בקבוק התגובה היא 90-100 מעלות ומשך התגובה הוא שעתיים.
הוספת HCl: לאחר השלמת התגובה, נוספה תערובת התגובה לכלי המכיל חומצה הידרוכלורית. חומצה הידרוכלורית תקדם את תהליך ההידרוליזה של המוצר בנזוברביטל, ובכך תגדיל את התפוקה של המוצר. סינון דרך נייר סינון: התערובת עברה סינון כדי לזרז את הבנזוברביטל המטוהר.
3) תהליך הפרדה וטיהור
טבעו של המוצר בנזוברביטל הוא ביצועי קפיצת מדרגה ודורש תהליך טיהור עדין.
אספו את המוצר: אספו את הבנזוברביטל על נייר הסינון והכניסו אותו למייבש לספיגת הלחות באוויר לאורך זמן.
מיצוי: הכניסו את הבנזוברביטל המיובש לתוך אצטון למיצוי, ואז רכזו וטהרו לקבלת מוצר בנצוברביטל טהור.
מנגנון כימי:
כאשר אלכוהול בנזיל מתווסף למערכת התגובה של אוריאה, אלכוהול בנזיל הוא אלקטרופילי יותר מאוריאה, מכיוון שבנזיל אלכוהול נוטה יותר לעבור תגובת אסטריפיקציה, ולכן התגובה של אלכוהול בנזיל תיצור את תוצר הביניים הבא: בנזמיד דיאצטט (C9H10N2O3). זה יכול להיות מיוצג על ידי התגובה הבאה:
אלכוהול בנזיל בתוספת H2NCOC (NH2)2 → C9H10N2O3(בנזמיד דיאצטט) בתוספת H2O
לאחר מכן, בנוכחות זרז חומצי, קבוצת ההידרוקסיל ברשימת השרשרת הארוכה של דיאצטט בנזמיד תופשט על ידי חומצה. קבוצת קרבוניל שמאבדת H פלוס הופכת לאלקטרופילית יותר. כדלהלן:
C9H10N2O3(בנזמיד דיאצטט) בתוספת Hועוד← מוצר ביניים
תוצר ביניים זה נתון לאחר מכן לתגובת התייבשות פנימית מזורזת חומצה כדי להניב בנזוברביטל. בתגובה זו האלכוהול הראשוני מגיב לפני שמתקבל קישור האלכוהול-אסטר. קטליזה חומצית נחוצה כדי להרוס את קבוצות ההידרוקסיל ולשנות עוד יותר את המיקומים היחסיים של קבוצות הקרבוניל והקרבוניל. קטליזה חומצית מקרבת את קשרי הקרבוניל והאסטר זה לזה, ובכך מזרזת את התגובה הכימית. כדלהלן:
מוצר ביניים ← בנזוברביטל
לכן, שיטת התגובה של אלכוהול בנזיל ואוריאה של בנזוברביטל היא לייצר בנזוברביטל על ידי ערבוב יסודי של תערובת התגובה וביצוע תגובה כימית חשובה בפעולת קטליזה חומצית.
6. תגובה של אנילין ודימתיל קרבונט:
השיטה היא לייצר -פניל- -(2,2-dimethyl-1-pyrazol) אצטון על ידי ריאקציה של אנילינון ודימתיל קרבונט, והמרתו בנוכחות חומצה גופרתית לבנזוברביטל. שיטה זו קלה לתפעול, אך זמן התגובה ארוך, ולכן היא אינה מתאימה לייצור המוני.
באופן כללי, ישנן שיטות סינתטיות רבות של בנזוברביטל, אך הן מתמקדות בעיקר בתגובה של תרכובות כמו בנזלדהיד, אנילמינוקטון, אצטופנון ואוריאה. לשיטות סינתזה שונות יש יתרונות וחסרונות משלהן, שצריך לבחור בהתאם למצב הספציפי.