בנזימידאזולהיא תרכובת הטרוציקלית חנקן חשובה, בעלת מגוון רחב של פעילויות ביולוגיות ויישומים פרמצבטיים. בסינתזה אורגנית, השיטות הסינתטיות של בנזימידאזול כוללות בעיקר את הדברים הבאים:
1. שיטת דיאזו:
שיטת הדיאזוניום היא אחת השיטות המסורתיות להכנת בנזימידאזול. כפי שמוצג באיור למטה, תחילה הגיבו ניטרובנזן עם אלדהידים או קטונים כדי ליצור תרכובות דיאזו המכילות אציל, ולאחר מכן השתמשו בזרזי נחושת לתגובות צימוד של Kanaiji ליצירת בנזימידאזול.
הכנת Benzimidazole בשיטת דיאזוניום היא מסורבלת, דרישות גבוהות לממיסים ותנאי התגובה קשים יחסית, ולכן בדרך כלל אינו מתאים לייצור תעשייתי ולסינתזה בקנה מידה גדול.
להלן שלבי הניסוי של סינתזת הדיאזוניום של בנזימידאזול:
שלב 1: הכנת מלח ניטריט של אנילין:
קח כמות מתאימה של אנילין (1 ממול) והוסף אותה ל-10 מ"ל חומצה קרחונית ו-5 מ"ל מים, ולאחר מכן הוסף לאט נתרן ניטריט (1 ממול) לתמיסה. לאחר ערבוב במשך 5 דקות, הנח אותו באמבט מים ב-0 מעלות כדי לשלוט בטמפרטורה. במהלך התגובה, יש לשמור על המגיבים מתחת ל-0 מעלות. בקרת הטמפרטורה של המגיבים היא קריטית מכיוון שניטריט אינו יציב ומתפרק בקלות. לאחר שהתגובה מגיעה לרמה משביעת רצון, יש להשתמש בניטריט של אנילין בתגובה הבאה מיד.
שלב 2: הכנת בנזן-1,2-מלח דיאזוניום:
בנזן{{0}},2-דיון (1 ממול) הומס בתמיסה של נתרן הידרוקסיד (1 ממול). לאחר מכן, הוסף ניטריט מוכן עם אנילין והגיב ב-0 מעלות למשך 2-3 שעות עד להשלמת התגובה. במהלך התגובה, יש לשלוט בטמפרטורה מתחת ל-0 מעלות. לאחר התגובה, המוצר המתקבל יוצר מוצק שניתן לקבוע את המבנה שלו באופן ספקטרוסקופי.
שלב 3: הכנת Benzimidazole:
קח בנזן{{0}},2-מלח דיאזוניום (1 ממול), הוסף דיאתיל תיואצטאט (2 ממול), ערבב והגיב ב-0 מעלות למשך 2-3 שעות עד שהתגובה לְהַשְׁלִים. לאחר השלמת התגובה, תמיסת התגובה הוספה טיפה למים קרים ליצירת משקעים. לאחר טיפול בחומצה מדוללת, המוצר חולץ עם כלורופורם והמשקע יובש על Na2SO4. ניתן לנתח את המבנה של המוצר המתקבל באמצעות ספקטרוסקופיה של NMR.
2. שיטת ממס אורגני:
שיטת הממס האורגני היא שיטה חסכונית ונוחה לסינתזה של בנזימידאזול. ראשית, חומצה פתלית ואמינופנול מתעבים על ידי חום ליצירת 1,2-פנילנדיאמין (כלומר או-פנילנדיאמין), ולאחר מכן מגיבים על ידי חימום בממס אורגני לקבלת בנזימידאזול. השיטה אינה זקוקה ליותר מדי זרזים ותנאי תגובה, ויש לה תפעול פשוט ותפוקה גבוהה.
שלב:
(1) לרסק 2-aminobenzonezimidazole:
הוסף 2-aminobenzonezimidazole לתוך טחנת הכדורים, ובצע טחינה כדורית יחד עם גוף הטחינה הכדורית ואמצעי הטחינה הכדוריים עד לריסוק אחיד לקבלת אבקה בגודל מיקרון. מטרת הריסוק היא להגדיל את שטח הפנים הספציפי של 2-aminobenzonezimidazole, מה שמועיל לתגובה הבאה.
(2) תגובת אצילציה:
הוסף את ה-2-aminobenzonezimidazole המפורק וחומצה קרבוקסילית או אנהידריד לקומקום התגובה בשיעור מסוים, הכנס גז אינרטי (כגון חנקן) והתחל את תגובת האצילציה בטמפרטורה מסוימת. תנאי התגובה הספציפיים משתנים עם ריאגנטים וממסים שונים. בדרך כלל, טמפרטורת התגובה היא בין 70-120 מעלות צלזיוס, וזמן התגובה הוא 4-24 שעות.
(3) חיזוק אלקליין:
לאחר התגובה, הוסף כמות מסוימת של אלקלי (כגון נתרן סולפט, נתרן הידרוקסיד וכו') כדי לקדם את השלמת התגובה. כמות הבסיס שנוספת היא בדרך כלל כפול 1-2 מהמסה של מגיב החומצה הקרבוקסילית או האנהידריד, וזמן התגובה הוא 10-30 דקות.
(4) הפרדה וטיהור:
תערובת התגובה נשפכה למשפך מפריד, נשטפה במים וממיסים אחרים לקבלת תוצר ביניים לבן חלבי. תוצר הביניים הועבר למאייד סיבובי, והממס הוסר על ידי שליטה בטמפרטורה ובוואקום לקבלת מוצר מטוהר ראשוני. לבסוף, ניתן לייבש את המוצר במכשיר ייבוש לקבלת המוצר Benzimidazole.
באופן כללי, תהליך הכנת Benzimidazole על בסיס שיטת הממס האורגני הוא פשוט יחסית, אך יש לשים לב לבחירת תנאי התגובה ולטיהור תוצרי הביניים במהלך התגובה. באמצעות בדיקות חוזרות ואופטימיזציה, ניתן להשיג Benzimidazole בטוהר גבוה.
3. שיטת אבץ כלוריד:
שיטת אבץ כלוריד היא גם שיטה חשובה להכנת בנזימידאזול. על ידי תגובה של הלובנזן עם אוריאה, נוצרת 2-halophenylurea, ולאחר מכן עוברת תגובת החלפה עם זרז אבץ כלורי ליצירת בנזימידאזול. זרז אבץ כלורי ממלא תפקיד חשוב בתגובה זו, מה שיכול להגביר את קצב התגובה והתשואה.
השלבים של שיטת אבץ כלוריד הם כדלקמן:
3.1. טיפול מקדים: אסוף את חומרי הגלם והריאגנטים הדרושים. חומרי הגלם העיקריים לסינתזה של בנזימידאזול הם 1,2-פנילנדיאמין וחומרי אצטיל. בנוסף, נדרשים ריאגנטים כגון נתרן קרבונט, אבץ כלוריד ואתנול.
3.2. הכן מגיבים: תחילה ממיסים פנילנדיאמין ב-10 מ"ל אתנול ומערבבים עד להמסה מלאה. לאחר מכן נוספו לזה 37 אחוז HCl והמשיכו לערבב. הוסף מספיק נתרן קרבונט כדי להתאים את ה-pH של מערכת התגובה לכ-7-8, ולאחר מכן הוסף אתנול.
3.3. הוסף אבץ כלורי: ממיס אבץ כלוריד בכמות מתאימה של אתנול, ולאחר מכן הוסף לאט למגיב תוך כדי ערבוב. הטמפרטורה של מסת התגובה נשמרה שלא תעלה על 30 מעלות לאחר ההוספה.
3.4. תגובה: מערבבים את המגיב בטמפרטורת החדר למשך 3-6 שעות עד ליצירת המוצר. במהלך התגובה, עשויה להיווצר כמות קטנה של מימן כלורי, שצריך להסיר בזמן.
3.5. שחזור התוצר: לאחר סיום התגובה מסננים את תמיסת התגובה דרך נייר סינון, ומתקבל תוצר מוצק לאחר הסינון. המוצר הומס מחדש עם 10 מ"ל של אתנול, והוחלף על ידי פחם פעיל לקבלת מוצר טהור.
3.6. בדיקת מוצר: בדיקת טוהר, מבנה ותכונות פיזיקליות של המוצר, כגון מדידת נקודת ההיתוך, הספקטרום ותכונות אחרות שלו, כדי לקבוע האם המוצר עומד בדרישות. בפעולה בפועל, יש צורך לייעל את תנאי התגובה, כולל טמפרטורת תגובה, זמן תגובה, כמות מגיב וגורמים אחרים, על מנת להשיג אפקט תגובה ותפוקת מוצר טובים יותר.
בשיטת Benzimidazole אבץ כלוריד, אבץ כלוריד פועל כזרז המסייע לתגובת העיבוי של תרכובות אנילין ואצטיל. הבנזימידאזול המיוצר בשיטה הינו בעל עדינות גבוהה, יכולת שליטה ויעילות גבוהה, והוא אחת משיטות הסינתזה החשובות של בנזימידאזול.
4. שיטת קטליזה מתכת:
השיטה מזורזת מתכת היא אחת השיטות המתפתחות להכנת בנזימידאזול, וזרזי המתכת הנפוצים בשימוש כוללים פלדיום, נחושת, ברזל וכדומה. ביניהם, זרז פלדיום נמצא בשימוש נרחב בהכנת Benzimidazole. השיטה הספציפית היא שמגיבים כגון p-phenylenediamine וחומצה אצילפורמית ארומטית מתווספים למערכת התגובה, וה- Benzimidazole נוצר באמצעות תגובת החמצון של זרז הפלדיום.
4.1. שיטה קטליטית ניקל:
הסינתזה של Benzimidazole באמצעות זרז ניקל מתממשת על ידי תגובת צימוד צולב CN של אמינים ארומטיים דרך תוצרי ביניים קרבוניל. להלן שלבי הסינתזה הספציפיים:
שלב 1: בתנאים בסיסיים מכינים הידרוקסידים אמיניים ארומטיים ומומרים לתורמי אמינים ארומטיים. בתגובה, יש צורך להשתמש בחומר מפחית מתכות (כגון Zn) כדי להפחית את אטום החנקן של האמין הארומטי.
שלב 2: התורם והקרבן (CHCl3/TMF/Ni) נוספו לתגובה, והקטליזטור הופחת ל-Ni(0) על ידי Ni(CO)4 ליצירת תוצר ביניים קרבוניל, שנוצר על ידי תגובת תוספת עם קרבון.
שלב 3: בתנאי חימום וערבול, החומר הביניים יוצר את התרכובת המקבילה של Benzimidazole באמצעות העברת פרוטונים פנימית, וניתן לטהר את המוצר על ידי מיצוי מים וכרומטוגרפיה עמודה.
4.2. שיטה מזורזת פלדיום:
שימוש בזרז פלדיום לסינתזה של בנזימידאזול היא שיטה עם סלקטיביות גבוהה, תשואה גבוהה ומהירות תגובה מהירה. השלבים של שיטה זו הם כדלקמן:
שלב 1: תגובת עיבוי של אנילין וחומצה ארומטית (או אריל הליד מתפקד) בתנאים בסיסיים ליצירת בנסאמיד חומצה ארומטית.
שלב 2: הוספת זרז פלדיום וחומר אלקליני כדי לגרום לחומצה הארומטית לבנזמיד לעבור תגובת התייבשות ליצירת אמיד ארומטי, ולאחר מכן להגיב עם אלדהיד או קטון כדי ליצור תוצר ביניים המכיל קשרי NC ו-CC.
שלב 3: תוצר הביניים מופחת קטליטית על ידי זרז פלדיום ליצירת התוצר המקביל של Benzimidazole.
לסיכום, לסינתזה מזורזת מתכת של Benzimidazole יש יתרונות רבים, כגון סגוליות טובה, יעילות גבוהה, חסכון ותפעול קל. מאמר זה מתאר את שתי השיטות הנפוצות ביותר לסינתזה של בנזימידאזול: מזורז ניקל ופלדיום מזורז. במיוחד נעשה שימוש נרחב בשיטת הקטליזה של פלדיום בייצור תעשייתי של Benzimidazole בגלל היתרונות של סלקטיביות גבוהה, מהירות תגובה מהירה ותפעול פשוט.
בנוסף, ישנן כמה שיטות סינתטיות אחרות, כגון תגובת עיבוי של נפטלין ואוריאה ליצירת בנזימידאזול וכדומה. באופן כללי, ישנן שיטות סינתטיות שונות של Benzimidazole, וניתן לבחור שיטה מתאימה בהתאם לתנאי תגובה ומערכות תגובה שונות.