פרימידון(קישור:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/primidone-powder-cas-125-33-7.html) היא תרופה אנטי אפילפטית המכילה טבעת איזופרן ושתי קבוצות פונקציונליות קרבוקסיליות במבנה שלה. השיטה הסינתטית של Primidone תוצג להלן.
1. שיטת אתיל אצטואצטט ואוריאה
זוהי שיטת הסינתזה המוקדמת ביותר של פרימידון. השיטה היא להגיב עם אתיל אצטואצטט ואוריאה להכנת פרימידון, והשלבים הם כדלקמן:
(1) מחממים אתיל אצטואצטט ואוריאה באתנול מוחלט וממיסים תוך ערבוב.
(2) בתנאי חימום, הוסף 0.5 מולים של עופרת אצטט ואשלגן חנקתי בהתאמה, והגיב במשך 24 שעות.
(3) החמצה, זיקוק, מיצוי, קירור והפרדה של גבישי פרימידון.
לשיטה זו יתרונות מסוימים: חומר הגלם קל להשגה, הפעולה פשוטה, אך זמן התגובה ארוך והתשואה אינה גבוהה.
2. שיטת קרבולינון
שיטה זו היא אחת השיטות הסינתטיות החשובות ביותר של פרימידון, והשלבים הם כדלקמן:
2.1. סינתזה של -קרבולינון
קודם כל, יש צורך לסנתז -carbolinone, והמסלול הסינטטי שלו הוא כדלקמן:
(1) הכן אוקסן-2,5-דיון (1,3-ציקלוהקסנדיון) באמצעות תגובת עיבוי של בנזלדהיד ואציטון.
(2) הגיב ציקלוהקסנדיון עם אנהידריד אצטית וחומצה גופרתית ליצירת 4-אוקסו-4-בנזואילציקלוהקסאן-1,3-דיון (נוסחה מולקולרית C13H12O4), הידוע גם בשם {{8} }(בנזואיל) -4-אוקסו-1,3-ציקלוהקסנדיון או בוטורילקטון.
(3) תגובת עיבוי Knoevenagel של בוטירולקטון תחת קטליזה של אשלגן קרבונט, תגובה עם אצטופנון ליצירת חומצה בנזילידן בוטירולקטית, והפחתת הידרוגנציה להשגת חומצה בנזילידן- -.
(4) על פי תגובת העיבוי של Claisen, חומצה -בנזילידן- -בוטירולקטית ואוקטיל אצטט הגיבו על ידי חימום כדי להשיג אתיל -(2-אוקטיל אצטט)קרבזול-5-קרבוקסילאט (4,{ {7}} אתיל דיפניל-2,3-קרבזולידיון-5-קרבוקסילאט).
(5) לבסוף, אתיל -(2-octyl acetate)carbazole-5-carboxylate עבר הידרוליזה באמצעות קטליזה בסיסית כדי להשיג -carbolinone. שלב זה הוא שלב מרכזי בסינתזה של פרימידון בשיטה זו.
2.2. סינתזה של פרימידון
ניתן להשיג את הסינתזה של פרימידון באמצעות השלבים הבאים:
(1) תוצר ביניים מתקבל על ידי תגובת עיבוי של -carbolinone ו- cymenophenone.
(2) מזורז על ידי זרחן פנטכלוריד כדי להגיב בין תוצר הביניים עם 1,3-דיוקסן-2,5-דיון כדי להשיג תוצר ביניים חדש.
(3) לבסוף, נעשה שימוש בזרז כדי לזרז את העיבוי השני ליצירת פרימידון.
בשלבים שלעיל, הצעד הראשון הוא עיבוי -carbolinone ו- cymenophenone כדי להשיג תוצר ביניים. נתרן קרבונט צריך לשמש כזרז בתגובה זו, והתגובה מתבצעת במתנול. בתגובה זו, קבוצות הקרבוניל של -קרבולינון וקומנון מגיבות עם נתרן קרבונט ליצירת אלכוהול. אלכוהול זה מכיל שתי טבעות ממוזגות, שהן שתי טבעות ה-carbolinone הכלולות במולקולת פרימידון. האלכוהול יכול להמשיך להשתתף בתגובה הבאה כמגיב חדש.
השלב השני מזורז על ידי זרחן פנטכלוריד, כך שנוצר תוצר ביניים חדש. במבנה המולקולרי של תוצר ביניים זה, אטום חמצן משותף בין טבעת ה-carbolinone לקבוצת הקומנון, ויוצר טבעת. טבעת זו היא המקשרת לתגובה בשלב 3.
השלב השלישי הוא סינתזה של פרימידון. בשלב זה, נעשה שימוש בנתרן הידרוקסיד או אשלגן הידרוקסיד כדי לזרז תגובת עיבוי שנייה ליצירת פרימידון מהחומר הביניים הנ"ל. במהלך תהליך זה, תוצר הביניים עובר תגובת עיבוי תוך מחזורית, ובכך משלים את הסינתזה של פרימידון.
באופן כללי, שיטת סינתזת -carbolinone היא שיטת סינתזה נפוצה של Primidone, אשר מנצלת בהצלחה תגובות שונות כגון עיבוי Claisen, ריאקציית Knoevenagel ועיבוי תוך מחזורי כדי לממש את הסינתזה של Primidone.
3. שיטת 2-מתיל-2-מתיל חומצה בוטנאית
שיטה זו מבוססת על 2-מתיל-2-מתיל אסטר חומצה בוטנאית, מכינה את פרימידון על ידי תגובה, והשלבים הם כדלקמן:
(1) מחממים 2-מתיל-2-מתיל חומצה בוטנאית ואוריאה באתנול מוחלט כדי ליצור תוצר ביניים של פרימידון.
(2) הוסף נתרן הידרוקסיד לתוצר הביניים שנוצר ובצע הידרוליזה ליצירת פרימידון.
3.1. המסלול הסינטטי של 2-מתיל-2-מתיל אסטר חומצה בוטנאית הוא כדלקמן:
(1) תגובה של איזופרן וחומצה פורמית להשגת חומצה קרבוקסילית 3-מתילפורן-2-.
(2) תגובה של איזופנטן 3-פורמט וטרימתילאלומינה בטמפרטורה גבוהה ליצירת הידרוקסיפירידין פונקציונלי (4-הידרוקסי-2-מתילפירידין).
(3) בנוכחות נתרן הידרוקסיד, הוסף דימתיל פוספיט (דיאתיל פוספיט) כדי להגיב עם הידרוקסיפירידין פונקציונלי תחת קטליזה של פוליאמיד ליצירת 2-מתיל-2-מתיל חומצה בוטנאית (אתיל {{3} } מתיל-2-בוטנואט).
בשלבים שלעיל, הצעד הראשון הוא תחילה להגיב איזופרן עם חומצה פורמית כדי להשיג 3-isopentene formate, ולאחר מכן באמצעות שני שלבים של הפחתה וקטליזה חומצית כדי לקבל לבסוף תרכובת פירידין פונקציונלית. ביניהם, שלב ההפחתה ימיר את קבוצת הקרבוקסיל שהוכנסה לקבוצת אלכוהול; שלב הזרזת החומצה יכול לגרום לקבוצת ההידרוקסיל על הטבעת להתייבש ולהיעלם תוך יצירת תרכובת הפירידין. השלב השלישי הוא שלב המפתח של תגובת 2-מתיל-2-מתיל אסטר חומצה בוטנאית.
3. 2. תהליך הסינתזה של פרימידון הוא כדלקמן:
(1) מתיל 2-מתיל-2-בוטנואט ובנזלדהיד עוברים תגובת עיבוי Claisen ליצירת -בנזילידן- -בוטירולקטאט.
(2) בנוכחות נתרן הידרוקסיד, -בנזילידן- -בוטירולקטאט עובר תגובת לקטוניזציה ליצירת 4-בנזואלוקסי-4-בנזילידןציקלוהקסנדיון.
(3) הגיב 4-benzoyloxy-4-benzylidenecyclohexanedione ו-isomentyliden piperidine בנוכחות זרחן פנטפלואוריד כדי ליצור פרימידון.
בשלבים שלעיל, הצעד הראשון הוא ליצור -בנזילידן- -בוטירולקטאט באמצעות תגובת עיבוי Claisen של 2-מתיל-2-מתיל חומצה בוטנאית ובנזלדהיד. תגובה זו צריכה להתבצע בנוכחות נתרן הידרוקסיד, ותוצר התגובה יכול לעבור לקטון נוסף.
בשלב השני, -benzylidene- -butyrolactate עובר תגובת לקטוניזציה ליצירת 4-benzoyloxy-4-benzylidenecyclohexanedione. תגובה זו מושגת על ידי סילוק מולקולת האלכוהול, והשפעה נוספת של נתרן הידרוקסיד היא דה-קרבוקסילציה של קבוצת החומצה הבוטירולקטית ב-benzylidene- -butyrolactate. המוצר הסופי הוא 4-benzoyloxy-4-benzylidenecyclohexanedione. המבנה שלו מכיל את המבשרים של שתי טבעות קרבולינון.
בשלב 3, חומרי הגלם העיקריים של Primidone: 4-benzoyloxy-4-benzylidenecyclohexanedione ואיזומנטילידן-piperidine מגיבים על ידי קטליזה של זרחן פנטפלואוריד ליצירת פרימידון. בתהליך תגובה זה, ל-isomenthylidene piperidine תפקיד חשוב בקידום תגובת העיבוי התוך-מחזורית בין שני המגיבים. פרימידון מסונתז באמצעות שלב זה.
באופן כללי, השיטה הסינתטית של 2-מתיל-2-מתיל חומצה בוטנאית היא אחת השיטות הסינתטיות החשובות של פרימידון. השיטה מיישמת את הסינתזה של פרימידון באמצעות תגובות שונות כמו עיבוי Claisen, תגובת לקטוניזציה וזרזת זרחן פנטפלואוריד. חומרי הגלם הנדרשים בשיטה קלים להשגה וקלים לתפעול, וזו אחת השיטות החשובות לייצור תעשייתי רחב היקף של פרימידון.
4. שיטה מזורזת חומצה:
השיטה היא לבצע קטליזה חומצית ב-carbolinone וחומצה אצטית לקבלת Primidone. בצע את הפעולות הבאות:
(1) הוסף -קרבולינון לתוך חומצה אצטית, הוסף זרז חומצי וערבב עד להמסה מלאה.
(2) הוסיפו נתרן פחמתי למערכת התגובה והמשיכו לערבב.
(3) מערכת התגובה הופרדה, המוצק סונן, וגבישי פרימידון חולצו עם אתר.
שיטה זו פשוטה לתפעול ואינה מצריכה שימוש בהידרוליזה של נתרן הידרוקסיד, אך התשואה נמוכה והיא אינה מתאימה לייצור בקנה מידה גדול.
השלבים הספציפיים של השיטה מזורזת חומצה פרימידון הם כדלקמן:
השלב הראשון: הכנת מתיל 2-פניל-2-בוטנואט.
המסלול הסינטטי של 2-פניל-2-מתיל אסטר חומצה בוטנאית הוא כדלקמן:
(1) חומצה טרנס-פנטדיאנואית ואתר ויניל מתיל עוברים תגובת עיבוי Claisen ליצירת 2-מתיל-2-מתיל אסטר חומצה בוטנאית.
(2) בנוכחות נתרן הידרוקסיד, 2-מתיל-2-מתיל חומצה בוטנאית ובנזלדהיד עוברים תגובת עיבוי Claisen ליצירת 2-פניל-2-מתיל אסטר חומצה בוטנאית.
תגובת עיבוי Claisen היא מחלקה של תגובות המקשרות בין שתי מולקולות המכילות קבוצות מתילן פעילות באמצעות יצירת קשרי פחמן-פחמן. תגובה זו היא אחד השלבים המרכזיים בסינתזה של פרימידון.
השלב השני: סינתזה של פרימידון.
הסינתזה של פרימידון דורשת שתי תגובות מזרזות חומצה. השלבים הספציפיים הם כדלקמן:
(1) ראשית, בסביבה המכילה זרז (כגון טטרה-הידרופורן או אתנול), 2-פניל-2-מתיל אסטר של חומצה בוטנואית ובנזלדהיד נתונים לתגובה מזורזת חומצה ליצירת {{4} }(4-benzoyloxy Benzyl)-2-מתיל אסטר חומצה בוטנאית. תגובה זו גורמת לעיבוי מזורז חומצה של קבוצת הקרבוניל של בנזלדהיד עם קבוצת ההידרוקסיל של מתיל 2-פניל-2-בוטנואט ליצירת קבוצת האלכוהול 4-בנזואילוקסיבנזיל.
(2) בנוכחות אותו זרז, בצע תגובה מזורזת חומצה בין תוצר התגובה של השלב הקודם לבין dimethylformamide כדי לקבל Primidone. תגובה זו תגרום לחלק האלכוהול 4-benzoyloxybenzyl בתוצר התגובה של השלב הקודם להתאחד עם דיפורמאמיד ליצירת מבנה של שתי טבעות -קרבולינון.
מנגנון התגובה של השיטה מזורזת חומצה פרימידון הוא כדלקמן:
ראשית, 2-פניל-2-מתיל חומצה בוטנאית ובנזלדהיד עוברים תגובת עיבוי Claisen מזורזת חומצה כדי ליצור 2-(4-benzoyloxybenzyl)-2-מתיל חומצה בוטנאית אסטר. במהלך התגובה, החלק הקרבונילי של בנזלדהיד וחלק ההידרוקסיל של 2-פניל-2-מתיל חומצה בוטנואית יוצרים אדדוקט בטבעת בעלת חמישה איברים, ובו זמנית יוצרים 1,{{10 }}מוצר התייבשות, כלומר קטול.
לאחר מכן, 2-(4-benzoyloxybenzyl)-2-מתיל אסטר חומצה בוטנאית ודיפורמאמיד מגיבים תחת קטליזה חומצית ויוצרים פרימידון. שלבי תגובה קונקרטיים הם כדלקמן:
(1) אטום המימן של אלכוהול הקטון יוצר קשר מימן עם ה-OH^- בזרז (כגון טטרהידרופורן או אתנול), כך שהקרבוניל וחלקים אחרים מועברים החוצה, מה שהופך אותו לקבוצה עוזבת טובה.
(2) על בסיס זה, אלכוהול הקטון מתעבה ליצירת טבעת בעלת שני איברים, ואז מתרחשת תגובת הוספה נוקלאופילית לייצור המבשר של פרימידון 3-(4-benzoyloxybenzyl){{4} }הידרוקסי-2,5 - דימתיל- -קרבולינון.
(3) בשלב האחרון, תגובת התייבשות הטבעת מתרחשת שוב במולקולת המבשר של פרימידון כדי ליצור את המוצר הסופי פרימידון.
בסך הכל, בסינתזה מזורזת חומצה של Primidone, שני עיבוי Claisen מבוצעים ברצף, ובכך משלבים בנזלדהיד ומתיל 2-פניל-2-בוטנואט כדי ליצור את הפרקורסור המולקולרי של Primidone. תהליך זה דורש קטליזה חומצית כדי לקדם את התגובה. באמצעות שיטה זו ניתן להשיג פרימידון בצורה יעילה ופשוטה, וזו שיטה סינתטית בשימוש נרחב.
בקיצור, השיטות העיקריות לסינתזה של פרימידון הן שיטת -קרבולינון, שיטת 2-מתיל-2-מתיל חומצה בוטנאית, שיטה מזורזת חומצה וכו', ביניהן שיטת -קרבולינון היא החשובה והנפוצה ביותר. בשימוש. עם התפתחות הטכנולוגיה, החוקרים בוחנים ומשפרים כל העת את שיטת הסינתזה של פרימידון על מנת להגדיל את התשואה, להפחית את העלות ולספק אפשרויות תרופתיות טובות יותר לטיפול קליני.