טירזפטיד(קישור:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/peptide/tirzepatide-powder-cas-2023788-19-2.html), עם נוסחה כימית של C184H282N50O60S2, מכיל 184 אטומי פחמן, 282 אטומי מימן, 50 אטומי חנקן, 60 אטומי חמצן ו-2 אטומי גופרית. זהו חומר אבקתי לבן הזמין כזריקה. במהלך תהליך ההכנה, יש צורך לטהר ולחדד את תוצר התגובה פעמים רבות כדי להגיע לטוהר גבוה. ביישום קליני, טוהר התרופה חייב להגיע ליותר מ-99.5 אחוזים. לא מסיס במים, מעט מסיס באתנול, מסיס היטב במתנול. עם זאת, המסיסות של תרכובת זו בממיסים אחרים לא דווחה. ביומקרומולקולה המורכבת מפוליפפטידים צריכה לקחת בחשבון גורמים רבים בתהליך ההכנה, השימוש והאחסון כדי להבטיח את איכותה ויציבותה. זהו ביוסימילר חדש שפותח על ידי לילי ובורינגר אינגלהיים, השייך לאגוניסט הקולטן של ההורמון הכפול (GLP-1/GCG).
Tirzepatide, ביוסימילר חדש שפותח על ידי לילי ובורינגר אינגלהיים, שייך לקבוצת אגוניסטים לקולטני הורמונים כפולים (GLP-1/GCG). המולקולה שלו מורכבת ומורכבת ממספר שיירי חומצות אמינו. תהליך ההכנה מצריך סינתזה וטיהור אורגניים רב-שלבי לקבלת מוצרים בעלי טוהר גבוה.
1. הפעלה של מונומרים של חומצות אמינו:
תהליך ההכנה של Tirzepatide צריך קודם כל להכין כל מונומר של חומצת אמינו ולהפעיל אותו לשימוש בסינתזה שלאחר מכן. שיטת ההפעלה משתמשת באסטרטגיית ההפעלה של N,N-dimethylcarbamate (DMAP). גישה זו מאפשרת להגיב לחומצות אמינו עם DMAP ליצירת תוצרי ביניים שניתן להגיב עוד יותר עם תרכובות אחרות. אם ניקח אלנין כדוגמה, הצעד הראשון מגיב אותו עם DMAP ו-DCC ליצירת תוצר ביניים המופעל על ידי DMAP של אלנין. לאחר מכן, תוצר הביניים מתעבה עם חומצות אמינו אחרות כגון חומצה גלוטמית ליצירת 2-פפטיד, 3-פפטיד או רצף פוליפפטיד ארוך יותר.
2. סינתזה של טריפפטידים Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu ו-Lys-Glu-Val-Lys-Asp:
Tyr, Gly, Phe, Leu, Lys, Glu, Val, Asp 8 סוגים של מונומרים של חומצות אמינו מחוברים באמצעות שיטת ההפעלה של N,N'-dichloroheximine ליצירת Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu ו- Lys -Glu- Val-Lys-Asp שני טריפפטידים. אם ניקח לדוגמא את Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu, תחילה עיבוי טיר ו-Gly כדי ליצור Tyr-Gly; לאחר מכן עיבו את תוצר הביניים הזה עם Gly, Phe ו-Leu בהתאמה כדי ליצור את 4-רצף הפפטיד Tyr-Gly-Gly-Phe -Leu; לבסוף, 4-רצף הפפטיד הזה מגיב עוד יותר עם תרכובות אחרות כגון GCG, GLP-1 וכו' כדי להשיג את ה-Tirzepatide המלא.
3. קשירה של GCG C-terminus:
אינטראקציה של GlyArgProArgArgGln(1)OH ו-2,6-dimethylphenyl isocyanate מעניקה תוצר ביניים 1. תוצר ביניים זה הגיב עם הטריפפטיד Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu שהוכן בשלב הקודם ליצירת הטטרפפטיד Tyr-Gly- Gly-Phe-Leu-GlyArgProArgArgGln(1)OH מקושר לקצה ה-C של GCG. לאחר התגובה, נדרשים טיהורים מרובים והידרוגנציה קטליטית כדי לשפר את טוהר ואיכות המוצר.
4. קשירה של GLP-1 מסוף C:
הפעל את הטריפפטיד Lys-Glu-Val-Lys-Asp ב-DMF, ולאחר מכן הגיב עם הטטרפפטיד שהושג בשלב הקודם ליצירת Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-GlyArgProArgArgGln(1)-Lys-Glu-Val-Lys - הפטאפפטיד אספ. לאחר התגובה, נדרשים טיהורים מרובים והידרוגנציה קטליטית כדי לשפר את טוהר ואיכות המוצר.
5. תיוג N-טרמינלי:
בשלב האחרון, יש לסמן את ה-N-terminus של Tirzepatide. שלב Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-GlyArgProArgArgGln(1)-Lys-Glu-Val-Lys-Asp heptapeptide עם N-methylmalonyl-L-arginine-N'-tert-butoxycarbonyl (N-methylpropan-2- תגובה אוקסי-קרבוניל-L-ארגינין-Nt-בוטיל אסטר) (MPAC) ליצירת Tirzepatide המסומן.
בסך הכל, שיטת הסינתזה במעבדה של Tirzepatide דורשת סינתזה וטיהור אורגניים רב-שלבי, כולל הפעלה של מונומרים של חומצות אמינו, קישור של טריפפטידים וטטרפפטידים, הידרוגנציה קטליטית וסימון. בכל שלב, יש לשלוט בתנאי התגובה כדי להבטיח את האיכות והיציבות של המוצר. למרות שהתהליך מסובך ואורך זמן, ניתן להשיג בשיטה זו מוצרי Tirzepatide בטוהר גבוה, ובכך להבטיח את איכות ובטיחות התרופות שלה.
Tirzepatide היא מולקולת פוליפפטיד המכילה שאריות מרובות של חומצות אמינו, שהיא מגוונת ומורכבת מבחינה כימית.
1. מבנה מולקולרי:
המבנה המולקולרי של Tirzepatide מורכב מהפפטיד N-טרמינלי GLP-1, הפפטיד GCG-טרמינלי C והפפטיד ארוך השרשרת המחבר בין השניים. ביניהם, פפטידים GLP-1 ו-GCG הם שני פפטידים פעילים ביולוגית שיכולים להפעיל השפעות טיפוליות על ידי מיקוד לקולטני GLP-1 ו-GCG. פפטידים ארוכי שרשרת מורכבים ממספר רב של שאריות חומצות אמינו, כולל כמה חומצות אמינו לא טבעיות (כגון Arg, Pro, Gln וכו') ויחידות מבניות מיוחדות (כגון N-ethylmalonyl-L-arginine-N' - tert-butoxycarbonyl ו-3-מתוקסיטירוזין). במקטע הפפטידים ארוכי השרשרת, ישנם גם שני שאריות פרולין עם N-alkylated, והחדרה של יחידות מבניות אלו יכולה לשפר את היציבות והיעילות של Tirzepatide.
2. מסיסות:
המסיסות של Tirzepatide מושפעת מגורמים רבים, כגון ממס, ערך pH, חוזק יוני וכו'. במים, בשל המבנה המולקולרי המורכב שלו, המסיסות של Tirzepatide נמוכה, בערך 0.{{1} } מ"ג/מ"ל. בערכי pH גבוהים יותר, המסיסות של Tirzepatide עולה, אך בערכי pH נמוכים מדי או גבוהים היא הופכת ללא יציבה ומתכלה. בנוסף, Tirzepatide יכול להיות מומס גם בכמה ממסים אורגניים, כגון פורמאמיד, אתנול, DMSO וכו'.
3. יציבות:
Since Tirzepatide contains multiple amino acid residues and unnatural amino acids, its stability is affected by various factors, such as temperature, pH value, light and so on. Under conventional hot and humid conditions (40°C, 75% relative humidity), Tirzepatide has good stability and can maintain long-term stability. However, Tirzepatide is prone to degradation and inactivation under high temperature (>60 מעלות) או טמפרטורה נמוכה (<4°C) conditions. In addition, Tirzepatide is also prone to degradation at too low or too high a pH, so it needs to be stored at an appropriate pH. Tirzepatide is also easily inactivated under light conditions, so direct sunlight, ultraviolet radiation and other effects should be avoided.
4. חומציות ובסיסיות:
מכיוון ש-Tirzepatide מכיל שיירי חומצות אמינו מרובים, יש לו תכונות מסוימות של חומצה-בסיס. במים, התמיסה של Tirzepatide היא חומצית חלשה, וערך ה-pH שלה הוא בערך 5-6. בתנאים חומציים חלשים, יש סיכוי גבוה יותר ל-Tirzepatide להתפרק ולהפסיק לפעול, ולכן יש לאחסן אותו בערך pH מתאים. בנוסף, ל-Tirzepatide יש גם יכולת חיץ מסוימת, והוא יכול לשמור על יציבות מסוימת ופעילות ביולוגית בערכי pH שונים.
5. תכונות תרמוכימיות:
The thermochemical properties of Tirzepatide mainly include melting point, heat, and thermal decomposition. Due to its complex molecular structure, the melting point of Tirzepatide is difficult to determine. In terms of heat, the heat of combustion of Tirzepatide is -1412 kJ/mol, indicating that it is an exothermic reaction. In terms of thermal decomposition, Tirzepatide can decompose under high temperature conditions (>200 מעלות). הגזים המיוצרים בתהליך הפירוק התרמי הם בעיקר פחמן דו חמצני, פחמן חד חמצני, גז חומצה גופרתית וכו', ולכן יש צורך להימנע מהשפעה של תנאי טמפרטורה גבוהים במהלך האחסון והשימוש.
לסיכום, Tirzepatide היא מולקולת פוליפפטיד המכילה מספר רב של שאריות חומצות אמינו, והתכונות הכימיות שלה מושפעות מגורמים שונים. ל-Tirzepatide יש מסיסות מסוימת, יכולת חציצה ותכונות חומצה-בסיס, והוא יכול לשמור על יציבות לטווח ארוך בתנאים מתאימים. עם זאת, בתנאים כמו ערך pH נמוך מדי או גבוה מדי, טמפרטורה נמוכה מדי או גבוהה מדי ואור, Tirzepatide מתפרק בקלות ומושבת. לכן, יש לשים לב להשפעה של גורמים אלו בעת אחסון ושימוש ב-Tirzepatide, ולנקוט באמצעי הגנה מתאימים על מנת להבטיח את יעילותו ובטיחותו.