קפסולת קרדרין

אנגיוגנזה היא אחד מגורמי המפתח להצלחת פיגומי הנדסת רקמות, המבטיחה אספקת חומרים מזינים לתאים בתוך הפיגום וסילוק הפסולת. ללא רשת כלי דם מספקת, תאים בתוך הפיגום ימותו עקב היפוקסיה ומחסור בחומרים מזינים, מה שיוביל לכשל בתיקון הרקמה. על ידי הפעלת PPAR δ, ניתן לגרום לתאי אנדותל וסקולריים לבטא גורם גדילה אנדותל וסקולרי (VEGF) וגורם גדילה פיברובלסט בסיסי (bFGF). VEGF הוא אחד הגורמים הקריטיים ביותר בקידום אנגיוגנזה, מכיוון שהוא יכול לעורר שגשוג, הגירה ויצירת לומן של תאי אנדותל;

ל-BFGF מגוון רחב של פעילויות ביולוגיות, שיכולות לקדם את הצמיחה של תאי אנדותל כלי דם ותאי שריר חלק של כלי דם, ולשפר עוד יותר את היציבות של כלי הדם.

טעינתו על גבי פיגום חומצה פולי-לקטית חומצה חומצה חומצה PLGA יכולה לשפר משמעותית את יעילות כלי הדם של הפיגום. PLGA הוא חומר פולימרי עם תאימות ביולוגית ופירוק טובים, נפוץ בשימוש בהכנת פיגומים להנדסת רקמות.

בניסויים בבעלי חיים, פיגומי PLGA עמוסים ב-GW-501516 הצליחו ליצור רשת ניווסקולריזציה מהר יותר לאחר ההשתלה. כלי הדם החדשים הללו מספקים מספיק תזונה וחמצן לתיקון רקמות, ומאפשרים לתאים בתוך הפיגום לשרוד ולהתרבות טוב יותר, ובכך להאיץ את תהליך התחדשות ותיקון הרקמות. לדוגמה, במודל של פגמים בעור חולדה, השימוש בפיגומי PLGA הטעונים בחומר זה מאיץ משמעותית את מהירות ריפוי העור ומשפר את איכות הריפוי בהשוואה לפיגומים לא נטענים.

המטריצה ​​החוץ-תאית (ECM) היא מרכיב חשוב בפיגומים להנדסת רקמות, המספקת מיקרו-סביבה להתקשרות תאים, התפשטות והתמיינות. ההרכב והמבנה של ECM ממלאים תפקיד מכריע בשמירה על התפקוד הנורמלי והמורפולוגיה של הרקמות. זה יכול להגביר את הביטוי של קולגן ואלסטין בפיברובלסטים. קולגן הוא החלבון השכיח ביותר ב-ECM, המעניק לרקמות חוזק וקשיחות מסוימים; אלסטין נותן לרקמות גמישות ויכולת לעמוד בעיוותים מסוימים ללא קרע.

על ידי שיפור הביטוי של שני חלבונים אלה, ניתן לשפר את החוזק המכני והתאימות הביולוגית של הפיגום, מה שהופך אותו קרוב יותר למאפיינים של רקמות אנושיות טבעיות.

בנוסף, זה יכול גם לעכב את הפעילות של מטריקס מטלופרוטאינזים (MMPs). MMP הוא סוג של אנזים שיכול לפרק רכיבי ECM. בנסיבות רגילות, הפעילות של MMP מוסדרת בקפדנות כדי לשמור על האיזון הדינמי של ECM.

אבל במצבים פתולוגיים מסוימים, כגון דלקת או גידולים, פעילות ה-MMP יכולה להיות מוגברת באופן חריג, מה שמוביל לפירוק יתר של ECM ומשפיע על תיקון והתחדשות רקמות. על ידי עיכוב פעילות MMP והפחתת הפירוק של ECM, ניתן להאריך את תוחלת החיים של הסטנט. לדוגמה, בהנדסת רקמות העור, שילוב של GW-501516 עם פיגומי קולגן יכול לקדם שגשוג פיברובלסטים וסינתזת ECM, להאיץ את הריפוי של פצעי עור. לעומת פיגומים ללא שימושקפסולות קרדרין, רקמת העור לאחר השימוש קשיחה יותר והצלקות קטנות יותר.

תגובה דלקתית היא תופעה שכיחה בתהליך של תיקון רקמות, אך תגובה דלקתית מוגזמת עלולה לעכב את התחדשות הרקמות. לאחר נזק לרקמות, מערכת החיסון יוזמת במהירות תגובה דלקתית לסילוק פתוגנים ורקמות נמקיות במקום הפציעה. עם זאת, אם התגובה הדלקתית נמשכת יתר על המידה, היא עלולה להוביל לשחרור של מספר רב של גורמים דלקתיים, העלולים לפגוע במטריקס החוץ-תאי, לעכב שגשוג והתמיינות תאים, ובכך להשפיע על תיקון הרקמה.

ממלא השפעות אנטי-דלקתיות בתאים צינוריים פרוקסימליים שהתרביתו בעכברים, ויכול לעכב בהתאם למינון את העלייה בביטוי ה-mRNA של חלבון chemoattractant מונוציטים-1 (MCP-1) המושרה על ידי חומצה פלמיטית ו-Tumor necrosis factor alpha (TNF alpha). MCP-1 הוא כימוקין דלקתי חשוב שיכול לגייס תאי חיסון כגון מונוציטים לאתר הדלקת, ולהחמיר עוד יותר את התגובה הדלקתית. על ידי עיכוב הביטוי של MCP-1 הופחתה חדירת תאים דלקתיים, ובכך הקלה על התגובה הדלקתית.

הכנסתו לפיגומים להנדסת רקמות יכולה להקל על התגובה הדלקתית לאחר השתלת סטנט ולקדם תיקון רקמות חלקות. לדוגמה, בהנדסת רקמות סחוס מפרקי, סחוס מפרקי הוא רקמה אווסקולרית בעלת יכולת תיקון מוגבלת מאוד. כאשר סחוס המפרק ניזוק, מתרחשות במהירות תגובות דלקתיות, המובילות למוות של כונדרוציטים ולפירוק מטריצת הסחוס.

הפיגום העמוס במוצר יכול להפחית את הדלקת בחלל המפרק ולהגן על הכונדרוציטים מפני נזק דלקתי. ניסויים בבעלי חיים הראו ששימוש בפיגומים נושאים-עומס לטיפול בפגיעות סחוס במפרקים יכול לקדם שגשוג והתמיינות של כונדרוציטים, להגביר את הסינתזה של מטריצת הסחוס ולשפר את תפקוד המפרקים.

המיקרו-סביבה של רקמת הגידול היא בדרך כלל חומצית, אשר נגרמת על ידי התפשטות מהירה ומפרעות מטבוליות של תאי הגידול. ערך ה-pH של רקמה תקינה הוא כ-7.4, בעוד שערך ה-pH של רקמת הגידול יכול להיות נמוך עד 5.0-6.5. על ידי ניצול מאפיין זה, ניתן לעצב נשאי תרופות מגיבים ל-pH כדי להשיג שחרור תרופה ממוקד באתר הגידול. הכן ננו-חלקיקים רגישים ל-pH על ידי קופולימריזציה של GW-501516 עם פוליאתילן גליקול (PEG) וחומצה פולילקטית (PLA).

ל-PEG יש תאימות ביולוגית טובה ומסיסות במים, מה שיכול להאריך את זמן מחזור של ננו-חלקיקים בדם; PLA הוא חומר פולימרי מתכלה הנפוץ בהכנת נשאי תרופות.

בסביבה פיזיולוגית רגילה (pH 7.4), מבנה הננו-חלקיקים יציב ושחרור התרופה איטי. הסיבה לכך היא שהקשרים הכימיים על פני חלקיקי הננו יציבים יחסית בערכי pH נורמליים, ותרופות מכוסות בתוך הננו-חלקיקים, מה שמקשה על שחרורם.

במיקרו-סביבה החומצית של רקמת הגידול (pH 5.0-6.5), מבנה הננו-חלקיקים מתפרק ומשחרר תרופות אנטי-סרטניות עמוסות (כגון דוקסורוביצין), ומשיג טיפול ממוקד. בתנאים חומציים, קשרים כימיים על פני חלקיקי הננו עוברים תגובות הידרוליזה, המובילות לנזק מבני ולשחרור תרופות. מערכת זו יכולה לשפר את היעילות של תרופות תוך הפחתת תופעות לוואי רעילות על רקמות תקינות. מכיוון שתרופות משתחררות בעיקר באתר הגידול, ריכוז התרופות שרקמות תקינות באות איתן במגע נמוך יותר, ובכך מפחית את הנזק של תרופות לתאים תקינים.

נושאי תרופות מגיבים לאור יכולים להשיג שחרור תרופה מדויק באמצעות גירוי אור. לאור יש את היתרונות של חדירה חזקה ושלט רחוק, שיכולים להשיג ויסות מדויק של שחרור התרופה. שלב אותו עם חומרי רגישות פוטו (כגון נגזרות פורפירין) כדי לבנות נושאי תרופות בעלי תגובות פוטו. פוטו-סנסיטיזר הוא חומר שיכול לספוג אור באורך גל מסוים. לאחר ספיגת אנרגיית האור, הפוטוסנסיטיזר עובר מעברים אלקטרוניים, ומייצר אנרגיה.

תחת קרינת אור אינפרא אדום קרוב-, הפוטוסנסיטיזר מייצר חום, גורם לשינויים מבניים בנשא ומשחרר את התרופה.

לאור אינפרא אדום קרוב יש יכולת חדירת רקמות חזקה והוא יכול לחדור לעומק הרקמות הפנימיות של גוף האדם, תוך גרימת נזק מינימלי לרקמות. מערכת זו יכולה לשמש לטיפול במחלות רקמות עמוקות, כגון סרטן עור או גידולי מוח. לדוגמה, הזרקת ננו-חלקיקים עמוסים בו וגורם פוטו-סנסיטיז לאתר הגידול יכולה להשיג שחרור מקומי של תרופה ולשפר את יעילות הטיפול באמצעות הקרנת אור אינפרא אדום קרוב-. בניסויים בבעלי חיים, שימוש בנשא תרופות מגיב זה לטיפול בסרטן העור יכול לעכב משמעותית את צמיחת הגידול תוך הפחתת הנזק לעור הרגיל שמסביב.

זה יכול לשמש גם לבניית מערכות אספקת תרופות ממוקדות, לשיפור המיקוד והזמינות הביולוגית של תרופות. מערכות אספקת תרופות ממוקדות יכולות להעביר תרופות בצורה מדויקת לאתר הנגע, להפחית את הפצת התרופות בכל הגוף, ובכך לשפר את יעילות התרופה ולהפחית את תופעות הלוואי הרעילות. לדוגמה, שינוי זה על פני הליפוזומים כדי לבנות ליפוזומים במחזור ארוך. ליפוזומים הם נשאים ננומטריים המורכבים משכבות דו-שכבות של פוספוליפידים, בעלות תאימות ביולוגית טובה ויכולת שינוי.

שינוי PEGylation שלקפסולות קרדריןיכול להאריך את זמן מחזור הדם של הליפוזומים בדם.

PEG יכול ליצור שכבת הידרציה על פני הליפוזומים, להפחית את האינטראקציה בין ליפוזומים וחלבונים בדם, ובכך למנוע זיהוי וסילוק על ידי מערכת החיסון. במקביל, הוא יכול גם להיקשר לקולטנים ספציפיים על פני תאי הגידול כדי להשיג אספקה ​​ממוקדת פעילה של תרופות. תאי גידול מבטאים בדרך כלל קולטנים ספציפיים על פני השטח שלהם, שמתבטאים פחות על משטחי תאים רגילים. זה יכול לשמש כליגנד הנקשר באופן ספציפי לקולטנים על פני תאי הגידול, ומעביר בצורה מדויקת תרופות הנישאות על ידי ליפוזומים לתוך פנים תאי הגידול.