הזרקת קיספפטין

הזרקת קיספפטין, כמקטע פפטיד פעיל המקודד על ידי הגן KISS1, יוצר ציר איתות דרך הקולטן הספציפי שלו GPR54 (KISS1R) וממלא תפקיד רגולטורי מרכזי בהתפתחות הכליה העוברית. מחקרים הראו שציר האיתות הזה גורם לביטוי של הגן BMP2 (חלבון מורפוגנטי 2) על ידי הפעלת גורם שעתוק NFATc4.

BMP2 היא מולקולת איתות מפתח לפיתוח כליות, שיכולה לקדם את ההתמיינות של תאי מזונכימליים כלייתיים לתאי אפיתל כלייתי ולווסת את היווצרות מבנה יחידת הכליה.

ניסויים הראו שבתאי אבות כליות עובריים (קו תאים C3H10T1/2), טיפול בחומר זה יכול להעלות משמעותית את רמות ה-mRNA והחלבון של BMP2, תוך שיפור פעילות מקדם BMP2. ההשפעה הזו נעלמת לחלוטין בתאי נוק-אאוט של גן GPR54, מה שמאשר את הספציפיות של מסלולי איתות מתווכי קולטן-.

ציר האיתות GPR54 משרה התמיינות אוסטאובלסט דרך המסלול התלוי ב-BMP2, אשר נמצא בקורלציה גבוהה עם תהליך המעבר האפיתל המזנכימלי (MET) במהלך התפתחות הכליה. BMP2 מגביר את הביטוי של גנים הקשורים לאוסטאוגניים כגון Runx2 ו-DLX5 על ידי הפעלת מפל הזרחן SMAD1/5/9.

במהלך התפתחות הכליה העוברית, תהליך זה מקדם את ההתמיינות של תאי mesenchymal כליות לתאי mesangial glomerular ותאי אפיתל צינורי. ראוי לציין שלהפרשת BMP2 המושרה על ידו יש אפקט פראקריני, והמדיום של תרבית התא המטופל יכול לעורר התמיינות אוסטאוגנית של תאים מסוג GPR54 פרא-, אך אינו יעיל נגד תאי נוקאאוט GPR54, מה שמאשר עוד יותר את דרישת השלמות של מסלול האיתות.

בהתבסס על תפקידו הרגולטורי בהתפתחות הכליות העובריות, הפוטנציאל הקליני שלה בא לידי ביטוי בעיקר בשני היבטים:

אבחון מוקדם של הפרעות כליות מולדות: מחקרים מצאו מתאם משמעותי בין רמות הריכוז לבין האופי השפיר או הממאיר של מסות כליות קטנות (SRMs). על ידי זיהוי רמות החומר הזה במי השפיר או בסרום האימהי, ניתן להגיע לבדיקה מוקדמת לאיתור הפרעות התפתחותיות מולדות בכליות.

רפואה רגנרטיבית כלייתית: מערכות תרבית חוץ גופית, היא יכולה לקדם שגשוג והתמיינות של תאי אבות כליה, מה שמספק אסטרטגיית אינדוקציה חדשה לבניית כליות הנדסית רקמות. לדוגמה, שילוב שלו עם BMP2 בחומרי פיגום ביולוגי יכול לשפר משמעותית את היעילות של היווצרות מבנה צינורי כליה.

זהו גורם יזום מרכזי של ציר בלוטת יותרת המוח ההיפותלמוס (ציר HPG), ומנגנון הפעולה שלו מושג באמצעות השלבים הבאים:

הפעלת מחולל דופק GnRH: ממריץ את הגרעין הקשתי של ההיפותלמוס ונוירונים באזור הפרה-אופטי באמצעות קולטני GPR54, גורם להפרשה פועמת של הורמון משחרר-גונדוטרופין (GnRH). תדירות דופק זו קובעת ישירות את דפוס השחרור של הורמון luteinizing (LH) והורמון מגרה זקיק (FSH) על ידי בלוטת יותרת המוח.

שמירה על תפקוד הגונדאלי: לאחר גיל ההתבגרות, הפרשת GnRH מווסתת באופן רציף כדי לשמור על רמות-היציבות של הורמוני הגונדה (אסטרוגן, פרוגסטרון, טסטוסטרון). ניסויים בבעלי חיים הראו כי עכברי נוק-אאוט בגן KISS1 מציגים אובדן התבגרות ועקרות, בעודם אקסוגנייםהזרקת קיספפטיןיכולים לשחזר את תפקוד הרבייה שלהם.

אמנוריאה היפותלמית והיפוגונדיזם: מתן אפשרויות טיפול אלטרנטיביות פיזיולוגיות למחלות כאלה. בניסויים קליניים, זריקה תוך ורידית בודדת של Kisspeptin-10 (3.2 ננומול/ק"ג) עוררה באופן משמעותי את הפרשת LH בנשים בריאות (ערך שיא העולה על פי 5 מהבסיס), וההשפעה נמשכה יותר מ-6 שעות. עבור חולי פוריות הנגרמת על ידי הפרעה בתפקוד ההיפותלמוס, מתן תקופתי יכול לשחזר דפוס הפרשת דופק GnRH קבוע.

תסמונת שחלות פוליציסטיות (PCOS): לחולי PCOS יש לרוב איתות GPR54 חריג. מחקר מצא כי רמת הסרום של Kisspeptin-10 בחולי PCOS נמוכה משמעותית מזו שבביקורות בריאים, ומתואמת שלילי ליחס LH/FSH. בתגובה למנגנון זה, אנלוגים פותחו כאסטרטגיות טיפוליות פוטנציאליות שמטרתן לשפר את תפקוד הביוץ על ידי החזרת קצב הדופק של GnRH.

אסטרטגיית הפעלת ביוץ חדשה: הפעלת hCG מסורתית מהווה סיכון לתסמונת גירוי יתר שחלתי (OHSS) במהלך מחזורי הפריה חוץ גופית (IVF). על ידי ויסות מדויק של שיא LH, ניתן להפחית את השכיחות של OHSS. ניסוי קליני שכלל 50 חולים הראה ששיעור הביוץ שהופעל על ידי Kisspeptin (6.4 ננומול/ק"ג) היה דומה לזה של קבוצת hCG (92% לעומת 94%), אך השכיחות של OHSS חמור ירדה באופן משמעותי (0% לעומת 12%).

ויסות חלון השתלת עוברים: על ידי ויסות הביטוי של גנים הקשורים לקליטה של ​​רירית הרחם (כגון HOXA10, LIF), סביבת השתלת העובר עוברת אופטימיזציה. ניסויים בבעלי חיים הראו שטיפול יכול להגביר את זרימת הדם של העורקים הספירליים של רירית הרחם ולהגביר את הביטוי של 3, ובכך לשפר את קצב השתלת העובר.

טיפול בגידול תלוי הורמון: מעכב את הצמיחה של גידולים תלויי הורמונים כגון סרטן השד וסרטן הערמונית באמצעות קולטן GPR54. מחקרי מנגנון הראו שהוא יכול לחסום את מסלול האותות של קולטן אסטרוגן (ER) ולגרום לאפופטוזיס של תאי גידול. במודל של סרטן השד, השילוב של טיפול בטמוקסיפן יכול לעכב משמעותית את התקדמות הגידול (שיעור עיכוב של 65%).

חקר מנגנון עיכוב גרורות: Kisspeptin-10 מעכב פלישת תאי גידול על ידי הורדת הביטוי של מטריקס מטאלופרוטאינאז-2/9. ניסוי קו תאי המלנומה הראה שטיפול יכול להפחית את קצב נדידת התאים ביותר מ-50% ולהפחית את היווצרותם של גושים גרורתיים בריאות.