טבלית אופיורפין

אופיורפין הוא פפטיד מולקולה קטנה ליניארית המורכבת מ-5 חומצות אמינו, עם שיירים קוטביים והידרופוביים מתחלפים, המעניקים לו מסיסות מים חזקה, חדירות רקמות גבוהה וסגוליות עיכוב אנזימים חזקה. כפפטיד פעיל אנדוגני, הוא מקודד בעיקר על ידי גנים PROL1 ו-hSMR3A/B ומתבטא באזורים מרכזיים כגון בלוטות רוק (בלוטת רוק תת-הלסתית/בלוטת פרוטיד, ריכוז 1-5 מיקרומטר), נוזל מוחי, דם, אנדותל כלי דם, היפותלמוס, בלוטת יותרת המוח, בלוטת יותרת המוח, בלוטת יותרת המוח, גידול האדרנל. זהו מתווך הליבה המחבר את רשת הגידולים הקרדיו-וסקולריים הנוירואנדוקריניים.

עיכוב NEP: NEP הוא פפטידאז התלוי ביוני אבץ על פני קרום התא, המופץ באופן נרחב באנדותל כלי דם, שריר חלק ותאי גידול, האחראי לפירוק האנקפאלין, החומר P, פפטיד מעי vasoactive (VIP) ופפטיד הקשור לגן קלציטונין (CGRP). אופיורפין מעכב NEP ב-IC ₅ ₀ של 33 μM, חוסם את הפירוק של הפפטידים הווזואקטיביים הללו ומאריך את מחצית החיים שלהם (2-5 דקות עד למעלה מ-30 דקות).
עיכוב APN: APN הוא חבר במשפחת ה-aminopeptidase, המופץ בשריר חלק של כלי הדם, תאי חיסון ותאי גידול. הוא מפרק באופן מועדף את חומצות האמינו ה-N-טרמינליות של אנקפאלין, אנגיוטנסין II וכימוקינים. אופיורפין מעכב APN עם IC ₅ ₀ של 65 μM, מייצב עוד יותר פפטידים פעילים אנדוגניים ומגביר את ויסות כלי הדם ואת אותות האנטי-גידוליים.

אופיורפין אינו נקשר ישירות לקולטנים לאופיואידים, אלא מפעיל קולטני μ/δ/κ - אופיואידים באמצעות עיכוב כפול של NEP/APN → העשרת אנקפאלין אנדוגנית → הפעלה, תוך ויסות מסלולים כגון NO, cAMP, MAPK, NF - receptor receptor GFiop forming, תלוי+בלתי תלוי", המכסה את שלושת פונקציות הליבה של הרחבת כלי דם, דיכוי גידול וויסות חיסוני.

מסלול תלוי קולטנים לאופיואידים: אנקפאלין מפעיל ללא הרף קולטני אנדותל/שריר חלק μ/δ - → מקדם שחרור NO, מפחית Ca ² ⁺ תוך תאי, מפעיל ערוצי KATP → הרחבת כלי דם; הפעל את קולטני קאפה של גידול/תאי חיסון ← מעכב VEGF, מפחית שגשוג ומשפר את החסינות.
מסלול לא אופיואידי: מעכב ישירות NEP/APN → מפחית ייצור אנגיוטנסין II, חוסם פירוק כימוקינים, מעכב שחרור ציטוקינים דלקתי → משפר שיפוץ כלי דם, מעכב גרורות של גידול ומקל על מיקרו-סביבה דלקתית.

אפקט הרחבת כלי הדם שלטבלית אופיורפיןהוא -ספציפי לרקמות (בעדיפות להרחבת כלי דם קטנים היקפיים/קרביים, עורקים כליליים ועורקי ריאה), תלוי במינון-, ואורך-לאורך זמן (2-3 שעות), עם מנגנוני הליבה המכסים ארבעה מימדים: הרחבת כלי דם תלויה באנדותל, הרחבת כלי דם עצביים, ויסות ישיר של שריר חלק, הרחבת כלי דם עצביים. מערכת רנין-אנגיוטנסין.

הרפיה תלויה אנדותל (ליבה): אופיורפין → עיכוב של NEP/APN → העשרת אנקפאלין → הפעלת קולטני אנדותל μ/δ - קולטני אופיואידים → הפעלה של eNOS, קידום סינתזה ושחרור NO → דיפוזיה של NO לשריר חלק → הפעלה תוך-תאית של MPC →C²G ⁺ זרימה, הרפיית שרירים חלקים → הרחבת כלי דם; NO מעכב בו זמנית הצטברות טסיות דם, שגשוג שרירים חלקים, אפופטוזיס אנדותל ומגן על האנדותל של כלי הדם.
הרפיה ישירה של שרירים חלקים: אופיורפין מעכב ישירות תעלות שריר חלק מסוג L- Ca ² ⁺ → מפחית את זרימת Ca ² ⁺; הפעלת תעלות KATP → K ⁺ זרימה → היפרפולריזציה של קרום התא → עיכוב התכווצות שריר חלק והרחבת כלי דם; השפעה זו אינה מסתמכת על האנדותל ועדיין יעילה להסרת האנדותל מכלי הדם.

נוירומודולציה והרפיה: עיכוב של NEP ← הצטברות של CGRP ו-VIP ← הפעלה של קצות עצבים פריוואסקולריים ← שחרור של גן קלציטונין- הקשור לפפטיד ופפטיד כלי דם במעיים → הרחבת כלי דם; בו זמנית עיכוב הפעלת יתר סימפטטית → הפחתת שחרור נוראדרנלין → הורדת טונוס כלי הדם.
עיכוב של מערכת אנגיוטנסין רנין (RAS): עיכוב של APN → פירוק מוגבר וירידה בייצור אנגיוטנסין Ⅱ → חסימת הפעלה של קולטן AT1 → עיכוב כיווץ כלי הדם, הפחתת הפרשת אלדוסטרון, שיפור החזקת מים ונתרן → הפחתת לחץ הדם ושיפוץ כלי הדם.

להשפעה הרחבת כלי הדם של אופיורפין יש יתרונות מרכזיים בוויסות פיזיולוגי, מחלות איסכמיות, יתר לחץ דם ומיקרו-סירקולציה של הגידול, עם ערכים משולשים של הרחבת כלי דם חריפה, הגנה ארוכת טווח של כלי דם ואופטימיזציה של מיקרו-סירקולציה.
הרחבת כלי דם היקפיים: משפרת את זרימת הדם של הגפיים, מקלה על מנגנון איסכמיה: מתעדפת הרחבת העור, השרירים ועורקים/נימים קטנים בגפיים → מפחיתה התנגדות היקפית, מגבירה את זרימת הדם בגפיים ומשפרת את אספקת החמצן לרקמות;

מעכב הצטברות טסיות דם, הידבקות תאי דם אדומים, הפחתת צמיגות הדם ומניעת היווצרות מיקרוטרומבוס. אפקט טיפולי: מודל איסכמיה של גפה אחורית של חולדה, אופיורפין (10 מיקרוגרם/ק"ג, הזרקה תת עורית, פעם ביום, שבועיים) → זרימת הדם בגפה האחורית עלתה ב-80%, צפיפות הנימים עלתה ב-50%, ושיעור נמק רקמות איסכמיות ירד ב-60%; זה יכול לשפר משמעותית איסכמיה בגפיים של סוכרת, מחלת Raynaud ו- arteriosclerosis obliterans.

הרחבת עורקים כליליים/ריאתיים: מגינה על שריר הלב, משפרת את מנגנון זרימת הדם הריאתית: מרחיבה כלי דם קטנים → מגבירה את זרימת הדם של שריר הלב, משפרת את אספקת החמצן שריר הלב, מקלה על איסכמיה של שריר הלב; להרחיב את העורק הריאתי → להפחית את הלחץ בעורק הריאתי, להקל על עומס הלב הימני, ולשפר את מחזור הדם הריאתי; עיכוב אפופטוזיס של תאי שריר הלב, הקל על פיברוזיס שריר הלב ← הגנה על תפקוד שריר הלב. אפקט טיפולי: מודל איסכמיה של שריר הלב של חולדה-, אופיורפין (5 מיקרוגרם/ק"ג, הזרקה תוך ורידי) → הקטנת אזור אוטם שריר הלב ב-40%, אנזימים של שריר הלב (CK-MB, LDH) ב-50% והפרעות קצב ב-70%; יש לו ערך טיפולי פוטנציאלי עבור מחלת לב כלילית, אנגינה פקטוריס ויתר לחץ דם ריאתי.

הרחבת כלי דם קרביים: משפרת את המיקרו-סירקולציה בכבד, בכליות ובמעיים, מגינה על מנגנוני האיברים: מרחיבה כלי דם קטנים בכבד, בכליות ובמעיים → מגבירה את זרימת הדם באיברים, משפרת את פינוי הפסולת המטבולית ומגינה על תפקוד האיברים; מעכב פיברוזיס כלייתי ונזק לרירית המעי → להקל על נזק פתולוגי לאיברים. השפעה טיפולית: מודל איסכמיה כלייתית של חולדה, אופיורפין → זרימת הדם הכלייתית עלתה ב-60%, חנקן קריאטינין/אוריאה בדם ירד ב-40%, ושיעור נמק צינורי כליה ירד ב-50%; יש לו אפקט שיפור עזר על איסכמיה בכבד ובכליות, שחמת ותסמונת המעי הרגיז.

ויסות מיקרו-סירקולציה של הגידול: "לנרמל" את כלי הדם ולהגביר את מנגנון הזילוף של הכימותרפיה: מינון נמוך של אופיורפין יכול "לנרמל" כלי דם לא תקינים של הגידול (להפחית פיתול, להפחית חדירות, לשפר את זרימת הדם) ← להגביר את זלוף התרופות הכימותרפיות, להפחית את זרימת התרופה ולשפר את יעילות הכימותרפיה; מינונים גבוהים מעכבים אנגיוגנזה של הגידול, מפחיתים את אספקת הדם ומדכאים את צמיחת הגידול. השפעה טיפולית: מודל סרטן ריאות לואיס בעכברים, מינון נמוך של אופיורפין+ציספלטין → ריכוז התרופות לגידול גדל פי שלושה, נפח הגידול ירד ב-70% (ציספלטין לבדו 40%) ושיעור גרורות הריאות ירד ב-60%.