4-Hydroxytamoxifen, המכונה כימית N - (4-hydroxyphenyl)-2-nitrophenylacylamide, היא תרופה אנטי אסטרוגן לא סטרואידית המסונתזת באופן מלאכותי. זוהי אבקה גבישית לבנה או כמעט לבנה, כמעט חסרת ריח וריח. יציב לאור, חום ולחות, אך עלול לגרום לפירוק בתנאי טמפרטורה ואור גבוהים. הוא חומצי עם pKa של 6.6. יש לו יכולת הפחתה וניתן לחמצן אותו על ידי חומרי חמצון כגון מי חמצן. זוהי תרופה נוגדת אסטרוגן לא סטרואידית, בשימוש נרחב לטיפול בסרטן השד ולמניעת הישנות של סרטן השד. בנוסף, הוא משמש גם לטיפול במחלות תלויות אסטרוגן כגון אנדומטריוזיס, שרירנים ברחם וציסטות בשחלות, וכן במחלות גינקולוגיות כגון תסמונת שחלות פוליציסטיות. שימו לב שמוצרי החברה שלנו משמשים רק למטרות מחקר ניסיוני.
|
|
|
|
נוסחה כימית |
C26H29NO2 |
|
מסה מדויקת |
387 |
|
משקל מולקולרי |
388 |
|
m/z |
387 (100.0%), 388 (28.1%), 389 (2.7%), 389 (1.1%) |
|
ניתוח אלמנטים |
C, 80.59; H, 7.54; N, 3.61; O, 8.26 |
4-הידרוקסיטמוקסיפן הוא המטבוליט הפעיל העיקרי של התרופה נגד-גידולים טמוקסיפן. זה לא רק חבר ליבה במשפחת קולטני אסטרוגן סלקטיבי (SERM), אלא גם "מתג מולקולרי" חם בתחום עריכת הגנים בשנים האחרונות. מולקולה קטנה אורגנית רגילה לכאורה, עם פעילות מרובה-מטרות יוצאת דופן ומגוון רחב של תרחישי יישומים, זרחה במספר תחומים חדשניים כמו חקר גידולים, עריכת גנים, הגנה עצבית ופיתוח תרופות.
1. מחקר נגד גידולים: "תקן הזהב" לטיפול בסרטן השד
השימוש המרכזי והמוכר ביותר-הוא הביצועים הבולטים שלו במחקר ובטיפול בסרטן השד.
1.1. אנטגוניסטים לקולטן אסטרוגן סלקטיביים
זהו מאפנן קולטן אסטרוגן סלקטיבי חזק (SERM). זה יכול להיקשר לקולטני אסטרוגן (ER) ולרצפטורים הקשורים לאסטרוגן (ERR), ומציגים השפעות אסטרוגניות ואנטי-אסטרוגניות כאחד. ערך ה-IC ₅ ₀ המעכב של [³ H] אסטרוגן נקשר לקולטני אסטרוגן הוא רק 3.3 ננומטר, והוא יכול לעכב באופן משמעותי את הקישור של [³ H] אסטרדיול לקולטני 8S אסטרוגן אנושיים בריכוזים של 10 ננומטר ו-100 ננומטר.
ברקמת השד, הוא פועל כאנטגוניסט לאסטרוגן, חוסם את ההשפעה הממריצה של האסטרוגן על רקמת השד, ובכך מאט או עוצר את הצמיחה של תאים סרטניים קיימים ומונע היווצרות של גידולים חדשים.
1.2. פעילות אנטי גידולית- במבחנה
מחקרים חוץ-גופיים רבים אישרו את העיכוב של צמיחת תאי שד תקינים וסרטניים כאחד. מחקרים הראו שהוא מפגין עוצמה גבוהה יותר מאשר טמוקסיפן המבשר שלו - במבחנה, זיקת הקישור שלו לקולטני אסטרוגן דומה לאסטרדיול, ועוצמתו עולה בהרבה על זה של טמוקסיפן.
1.3. אפקט אנטי--אנטי גידולי
החומר המשתחרר דרך העור הוכח כבעל השפעות אנטי- משמעותיות על גידולי שד אנושיים הגדלים תת עורית בעכברים. בניסויים מוגבלים בבני אדם, ניתן לרכז מתן תרופות דרך העור בגידולי שד מקומיים עם הפצה מערכתית מינימלית בלבד. מאפיין זה הופך אותה לתרופה מועמדת אידיאלית לטיפול מקומי בסרטן השד.
1.4. פוטנציאל להחליף טמוקסיפן
מכיוון לטמוקסיפן יש תופעות לוואי ברורות כמו סרטן רירית הרחם, פקקת ורידים עמוקים, תסחיף ריאתי, שינויים ברמות אנזימי הכבד ורעילות בעיניים (כולל קטרקט), כמו גם תגובות שליליות כגון גלי חום, הפרשות נרתיקיות, דיכאון, אמנוריאה ובחילות, חוקרים רבים ממליצים להשתמש בתרופה חלופית לסרטן breatoxit4. מראה סגוליות רקמות לרקמות קליטות לאסטרוגן, כאנטגוניסט לאסטרוגן ברקמת השד, צפוי להתגבר על רבים מהחסרונות של טמוקסיפן.
2. מהפכת עריכת גנים: המתג המדויק של CRISPR/Cas9
זהו השימוש המרגש ביותר ב-4-hydroxytamoxifen בשנים האחרונות, וניתן להתייחס אליו כ"מחליף משחק" בתחום הביולוגיה המולקולרית.
2.1. הפעל חלבון Cas9 מותנה
יכול להפעיל חיבורי פפטיד המכילים Cas9 לא פעילים, ובכך להפחית את עריכת הגנים בתיווך CRISPR מחוץ למטרה. המנגנון הוא ש-4-OHT נקשר לחלבון Cas9 שהתמזג עם תחום הליגנד הליגן לאסטרוגן (ERT2), גורם לשינוי קונפורמציה ב-Cas9 והפיכתו ממצב לא פעיל למצב פעיל.
2.2. שפר באופן משמעותי את הספציפיות של עריכת גנים
בתאים אנושיים, הספציפיות של אתרי גנום מטרה ששונו על ידי Cas9 פעיל מותנית גבוהה פי 25 מזו של פרא מסוג Cas9-. תגלית זו פורסמה ב-Nature Chemical Biology (IF: 12.154) ודווחה לראשונה על ידי Davis KM וחב'. בשנת 2015. משמעות הדבר היא שתוספת של 4-hydroxytriphenylamine יכולה לאפשר למערכת CRISPR/Cas9 לעבוד רק בעת הצורך, להפחית מאוד את ההשפעות מחוץ למטרה ולספק ערובה חדשה לבטיחות של ריפוי גנטי.
2.3. עריכת גנים ניתנת לשליטה מרחבית-זמנית
בשל יכולתו של 4-hydroxytriphenylamine לשלוט בפעילות של Cas9 באמצעות הוספה או אלוציה, החוקרים יכולים להשיג ויסות מרחבי-טמפורלי מדויק של עריכת גנים - הוספת 4-OHT בנקודות זמן ספציפיות כדי להתחיל עריכה, והפסקת עריכה לאחר אלוציה. מאפיין "מתג הפיך" זה הופך אותו למולקולת כלי חיונית במחקר בסיסי ובריפוי גנטי.
3. הגנה עצבית: ה'שומר העצבי' מפני נזקי סמים
זה גם הוכיח השפעות הגנה יוצאות דופן בתחום מדעי המוח.
3.1. הפחתת נוירוטוקסיות של דופמין המושרה על ידי מתאמפטמין
מחקרים הראו כי (6 מיקרוגרם/0.1 מ"ל שמן שומשום ליום, הזרקה תת עורית) יכול להפחית ביעילות את צריכת הדופמין ב-substantia nigra striatum המושרה על ידי מתאמפטמין (MA) בעכברים שלמים ונכרתים C57BL/6J.
בניסויים בבעלי חיים, לאחר שלושה ימים רצופים של הזרקה, תכולת הדופמין בסטריאטום של עכברים נשמרה ללא ירידה משמעותית.
3.2. הגן על נוירונים דופמינרגיים
זה לא משנה את רמות הדופמין הבסיסיות בסטריאטום, מה שמצביע על כך שהאפקט המגן שלו מכוון לגירויים מזיקים ולא פשוט להגדיל את רמות הדופמין. מאפיין זה הופך אותו לבעל ערך פוטנציאלי עבור מחקר על מחלות ניווניות כגון מחלת פרקינסון.
4. מחקר מסלולי אותות: 'בדיקות מולקולריות' מרובות-מטרות
בשל פעילותו הרב-מטרה, הוא הפך לכלי אוניברסלי בחקר מסלולי איתות תאים.
4.1. תקן הזהב לחקר קולטני אסטרוגן/ERR
זוהי מולקולת כלי קלאסי לחקר מסלולי האיתות של קולטן אסטרוגן (ER) וקולטן הקשור לאסטרוגן (ERR). הוא נקשר לקולטני אסטרוגן ולקולטנים הקשורים לאסטרוגן, ומפגין השפעות אסטרוגניות ואנטי-אסטרוגניות. במחקר מסלולי אותות, הוא נמצא בשימוש נרחב עבור:
הערכה של עיכוב שגשוג של תאי סרטן שד חיוביים ל-ER
מחקר על ויסות תעתיק של גנים תלויי אסטרוגן
סקר לתרופות SERM חדשות
4.2. מעכבי חלבון קינאז C (PKC).
על פי דיווחים, ניתן לעכב באופן בלתי הפיך חלבון קינאז C (PKC) מטוהר במבחנה על ידי אי הפעלה חמצונית של התחום הקטליטי. PKC הוא גורם רגולטורי מרכזי לשגשוג תאים, התמיינות ואפופטוזיס, והשפעתו המעכבת מוסיפה מימד חדש למנגנון האנטי--גידולי של 4-hydroxytamoxifen.
4.3. מעכבי חמצון ליפידים
הוכח כי 4-הידרוקסיטריפנילאמין מעכב חמצון שומנים. תכונה נוגדת חמצון זו הופכת אותו לבעל ערך פוטנציאלי במחקר של מחלות הקשורות ללחץ חמצוני, כולל מחלות ניווניות, מחלות לב וכלי דם וכו'.
שיטות סינתזה
שיטה 1
חומר מוצא: o-ניטרוטולואן
O-ניטרוטולואן מגיב עם פורמלדהיד, אנהידריד אצטית, זרחן טריכלוריד וכו' כדי לייצר 4-ניטרופטלואיל כלוריד.
C6H5לֹא2 + HCHO + (CO)2O +P(O)Cl3→ HOOC-C6H4-4-לא2+ HCl + CO2
תגובת האסטריפיקציה מתבצעת בין 4-ניטרופתאלואיל כלוריד שנוצר ואתנול לייצור אתיל אסתר חומצה 4-ניטרופטלית.
HOOC-C6H4-4-לא2 + CH3CH2OH → HOOC-C6H4-4-לא2OCH2CH3 + H2O
בצע תגובת הפחתה של אתיל 4-ניטרופטלאט, כגון שימוש בגז מימן וזרז, כדי להשיג אתיל 4-אמינופתלאט.
HOOC-C6H4-4-לא2OCH2CH3 + 3H2→ HOOC-C6H4-4-NH2OCH2CH3 + 3H2O
הגיבו 4-aminophthalic acid ethyl ester עם acetic anhydride, אבץ כלוריד וכו' כדי לייצר 4-hydroxyphthalic acid ethyl ester.
HOOC-C6H4-4-NH2OCH2CH3 + (CO)2O → HOOC-C6H4-4-OH + HCl + CO2+ CH3CH2הו
הגיב אתיל 4-הידרוקסיפתלאט עם דימתיל סולפוקסיד, אמוניה וכו' כדי לייצר 4-הידרוקסי-N-מתיל-אצטמיד.
HOOC-C6H4-4-OH + (CH3)2SO + NH3 → HOOC-C6H4-4-N (CH3)CH2OH + (CH3)2SO + NH3
הגיבו 4-הידרוקסי-N-מתיל-אצטמיד עם נתרן הידרוקסיד, מים וכו' כדי לייצר 4 הידרוקסיטמוקסיפן.
HOOC-C6H4-4-N (CH3)CH2OH → HOOC-C6H4-(CH3)N=CHCOOH + H2O + (CH3)2SO + NH3
שיטה 2
חומר מוצא: Naproxen אצטט
נפרוקסן אצטט מגיב עם נתרן הידרוקסיד, מים וכו' כדי לייצר אלכוהול נפרוקסן.
C19H19לֹא5 + NaOH + H2O → C19H19לֹא5 + NaOH
הגיב נפרוקסן עם גז מימן כלורי או תמיסת אתנול מימן כלורי כדי לייצר 4-כלורונפרוקסן.
C19H19לֹא5 + HCl (g) ← C19H19לֹא5 + NaCl
הגיבו 4-chloronaproxen עם נתרן הידרוקסיד, מים וכו' כדי לייצר 4-hydroxynaproxen.
C19H19לֹא5 + NaOH + H2O → C19H19לֹא5 + NaOH
להגיב 4-hydroxynaproxen עם triethylamine, chloromethane, וכו' כדי לייצר.
C19H19לֹא5 + Cl(CH2)2CN + N(C2H5)3 → C19H19לֹא5 + Cl(CH2)CN(C2H5)3 + N(C2H5)3
שתי השיטות לעיל יכולות לסנתז4-Hydroxytamoxifen, אבל לכל שיטה יש יתרונות וחסרונות משלה. שיטה 1 משתמשת ביותר חומרי מוצא ושלבי תגובה, אך מייצרת פחות פסולת במהלך תהליך הסינתזה והיא ידידותית לסביבה; שיטה 2 משתמשת בפחות חומרי מוצא ושלבי תגובה, אך תהליך הסינתזה מייצר יותר פסולת ופחות ידידותי לסביבה. בנוסף, גם תנאי התגובה ונהלי הפעולה של שתי השיטות שונים. בייצור בפועל, ניתן לבחור שיטות מתאימות לסינתזה על סמך המצב בפועל.
בשנות ה-60, תחום הטיפול האנדוקריני עבר תקופה של טרנספורמציה. עם הגילוי והאפיון של קולטני אסטרוגן (ER), מדענים החלו לחפש תרכובות שיכולות לווסת ספציפית את פעילות ה-ER. בהקשר זה, מדענים מחטיבת התרופות של Imperial Chemical Industries (ICI) (לימים חלק מ-AstraZeneca) השיקו תוכנית לפיתוח גלולה חדשה למניעת הריון, שהובילה באופן בלתי צפוי לגילוי טמוקסיפן.
בשנת 1962, כימאית ICI דורה ריצ'רדסון סינתזה טמוקסיפן (שנקרא בתחילה ICI-46474) כאחת מסדרה של נגזרות טריסטירן. את צוות המחקר באותה תקופה הוביל הפרמקולוג ארתור וולפול, ומטרתם הראשונית הייתה לפתח גלולה למניעת הריון עם פעילות אנטי אסטרוגנית. עם זאת, בניסויים בבעלי חיים, טמוקסיפן הראה השפעות מעכבות על אסטרוגן, אך במקביל מפגין פעילות דמוית אסטרוגן ברקמות מסוימות - מאפיין כפול שהוגדר מאוחר יותר כמודולציה של קולטן אסטרוגן סלקטיבי (SERM).
בשנת 1967 אושרה טמוקסיפן לראשונה לטיפול בסרטן שד מתקדם, מה שסימן את תחילתו של עידן חדש של טיפול אנדוקריני בסרטן השד. עם זאת, באותה תקופה, הקהילה המדעית ידעה מעט מאוד על מנגנון הפעולה והשינוי המטבולי של טמוקסיפן. זה היה החקירה המעמיקה של סוגיה זו שהובילה בסופו של דבר לגילוי ואפיון של 4-hydroxytamoxifen. עם היישום הקליני הנרחב יותר ויותר של טמוקסיפן, מדענים החלו לשים לב לגורל המטבולי שלו בגוף.
בתחילת שנות ה-70, קבוצות מחקר מרובות דיווחו באופן עצמאי על השינוי המטבולי הנרחב של טמוקסיפן הן בבני אדם והן בבעלי חיים.
בשנת 1972, Fromson et al. תיאר לראשונה באופן שיטתי את המסלול המטבולי של טמוקסיפן בגוף האדם בכתב העת Xenobiotica, ומצא שהתרופה עוברת חילוף חומרים נרחב בכבד, מייצרת מטבוליטים מרובים. עם זאת, בשל מגבלות בטכניקות אנליטיות באותה תקופה, מחקרים מוקדמים אלה לא הצליחו לזהות באופן מלא את המבנים של כל המטבוליטים.
פריצת הדרך התרחשה בשנת 1973, כאשר צוות המדענים של ICI הובל על ידי הביוכימאי M J. בראשותו של פארו, בודדו וזוהו כמה מטבוליטים הידרוקסילתיים משתן חולדה ובני אדם שטופלו בטמוקסיפן בשיטות ניתוח מתקדמות של כרומטוגרפיה וספקטרומטריית מסה באותה תקופה. ביניהם, מטבוליטים עם 4-hydroxylation הראו פסגות כרומטוגרפיות חזקות במיוחד, שמשכו את תשומת לב החוקרים.
1975-1977 הייתה תקופה קריטית למחקר של 4-hydroxytamoxifen. מדעני ICI שיתפו פעולה עם מוסדות אקדמיים חיצוניים כדי לקבוע בסופו של דבר את המבנה הכימי של המטבוליט החשוב הזה כמו 1- [4- (2- (דימתילאמינו) אתוקסי) פניל] -1- (4-הידרוקסיפניל) -2-פניל-1-בוטן, בקיצור 4-hydroxytamoxifen.
עבודות אבן הדרך בתקופה זו כוללות:
בשנת 1975, ג'ורדן ופרסוויץ' הדגימו לראשונה את יכולת הקישור של מטבוליטים של טמוקסיפן לקולטני אסטרוגן בניסויים במבחנה.
בשנת 1976, ניקולסון וגולדמן אישרו את מיקומו של הידרוקסיל בעמדה 4 של טבעת הבנזן באמצעות טכנולוגיית תהודה מגנטית גרעינית.
בשנת 1977, פרומסון ופירסון הקימו שיטת כרומטוגרפיה נוזלית-בביצועים גבוהים לקביעה כמותית של 4-hydroxytamoxifen.
הגילוי של 4-hydroxytamoxifen סיפק לנו את ההבנה האמיתית הראשונה של מנגנון הפעולה של טמוקסיפן ברמה המולקולרית", אמר הפרמקולוג הנודע V קרייג ג'ורדן, התייחס לגילוי זה, "זה לא רק מטבוליט, אלא גם המפתח לפתיחת מנגנון הרגולציה של ER
מחקר נוכחי וכיוונים עתידיים
התגברות על התנגדות:
טיפולים משולבים:
זיווג 4-OHT עם מעכבי CDK4/6 (למשל, palbociclib) או מעכבי PI3K (למשל, alpelisib) מתגבר על עמידות נרכשת.
מטרות אפיגנטיות:
מעכבי HDAC (למשל, vorinostat) משחזרים את הרגישות ל-4-OHT בתאים עמידים.
ניסוחים חדשים:
משלוח ננו-חלקיקים:
Liposomal 4-OHT משפר את הצטברות הגידול ומפחית רעילות מערכתית.
ג'ל אקטואלי:
ג'ל אפימוקסיפן (0.25%) מראה הבטחה לטיפול מקומי בקרצינומה דוקטלי באתרו (DCIS).
פיתוח סמנים ביולוגיים:
חתימות גנומיות:
יחסי ER / ER ומוטציות במסלול PI3K מנבאות היענות 4-OHT.
ביופסיות נוזליות:
DNA במחזור הדם (ctDNA) עוקב אחר מוטציות עמידות במהלך הטיפול.
ניסויים קליניים:
שלב III:
ניסוי MONARCH-E מעריך את abemaciclib + 4-OHT בשלב מוקדם- של ER+/HER2- סרטן השד.
שלב ב':
NCT04567518 חוקר 4-OHT מקומי עבור גינקומסטיה בחולי סרטן הערמונית בטיפול במניעת אנדרוגנים.
הפניות
[1] Shuhua Beneficial Surface Treatment Alliance Network 4-hydroxytriphenylamine [EB/OL]. (2026-05-05) https://www.yhs518.com/archives/35448
[2] סנטה קרוז ביוטכנולוגיה. (Z) -4-Hydroxytamoxifen מידע על המוצר [EB/OL]. (2026-04-14) https://www.scbt.com/zh/p/z-4-hydroxytamoxifen-68047-06-3
[3] Chemsrc. MSDS ופעילות ביולוגית של 4-Hydroxytriphenylamine (Z Isomer) [EB/OL]. (2025-08-22) https://www.chemsrc.com/cas/68047-06-3_524526.html
[4] פרטי המוצר של היצור הקדוש הבא 4-Hydroxytamoxifen (E/Z) [EB/OL]. (2026-04-24) https://www.yeasen.com/products/detail/5260
[5] Chemsrc. MSDS מפורט של 4-hydroxytriphenylamine (איזומר Z) [EB/OL]. (9 במאי 2018) https://m.chemsrc.com/mip/chanpin/4175624.html
[6] Davis KM, Pattanayak V, Thompson DB, et al. מולקולה קטנה-הפעילה חלבון Cas9 עם סגוליות עריכה משופרת של הגנום-. Nat Chem Biol. 2015 מאי; יא(5):316-8. doi:10.1038/nchembio.1753
[7] Aladdin 4-Hydroxytriphenylamine 68392-35-8 מידע על המוצר [EB/OL]. (2022-11-14) https://www.chemicalbook.com/SupplyInfo_1742187.htm
[8] פרסום מפרט לבקשת פטנט המצאה כימי יציב הרכב 4-hydroxytriphenylamine [P]. מספר פרסום: 200580009171. X. (2024-03-22)
[9] ג'ורדן VC, et al. מטבוליט מונו-הידרוקסילי של טמוקסיפן עם פעילות אנטי-אסטרוגנית חזקה. J Endocrinol. 1977 נוב; 75(2):305-16.
[10] פרסום מפרט לבקשת פטנט המצאה כימי יציב הרכב 4-hydroxytriphenylamine [P]. מספר פרסום: 200580009171. X. (2024-03-22)
[11] Kuo YM, et al J Neurochem. 2003 דצמבר; 87(6):1436-43.
שאלות נפוצות
מה ההבדל בין טמוקסיפן ל-4-hydroxytamoxifen?
4-Hydroxytamoxifen (4-OHT) הוא מטבוליט חזק ופעיל של טמוקסיפן עם זיקה גבוהה פי 25-100 לקולטני אסטרוגן מאשר לטמוקסיפן עצמו. בעוד שטמוקסיפן נלקח דרך הפה ועובר חילוף חומרים על ידי הכבד, 4-OHT נחקר לעתים קרובות כג'ל מקומי כדי לספק טיפול מקומי בסרטן השד עם תופעות לוואי מערכתיות נמוכות יותר.
מה תפקידו של 4-hydroxytamoxifen?
4-hydroxytamoxifen (OHT) הוא SERM מהדור הראשון שמתפקד כאנטגוניסט בתאי סרטן השד אך מציג פעילויות כמו אסטרוגן ברחם ובעצם. הקולטנים הקשורים לאסטרוגן-(ERR) אלפא, בטא וגמא הם חברים יתומים במשפחת העל של הקולטנים הגרעיניים.
תגיות פופולריות: 4-hydroxytamoxifen cas 68047-06-3, ספקים, יצרנים, מפעל, סיטונאי, קנייה, מחיר, בתפזורת, למכירה