5-Azacytidine, המכונה גם אזציטידין, הוא אנלוגי ציטידין מסונתז באופן מלאכותי עם מבנה כימי הדומה לציטידין טבעי, אך עם פעילות ביולוגית חזקה יותר. הנוסחה הכימית היא C8H12N4O5, CAS 320-67-2, עם משקל מולקולרי של 244.21. בדרך כלל אבקה גבישית לבנה או כמעט לבנה, חסרת ריח וחסרת טעם. המסיסות שלו נמוכה יותר במים, אך גבוהה יותר בממסים אורגניים כמו אתנול ומתנול. לא יציבים בתנאי טמפרטורה ולחות גבוהים, מועדים לפירוק או הידרדרות. יש לו פעילויות ביולוגיות מרובות וסיכויים רחבים ליישום. זה יכול לשמש כתרופה נגד סרטן, כלי מחקר אפיגנטי, מודולטור חיסון, תרופה אנטי-ויראלית, חומר נוירו-הגנה ותרופה אנטי אייג'ינג. בעתיד, עם ההתקדמות והפיתוח הרציפות של מדע וטכנולוגיה, שימושים חדשים יותר של 4-אמינו-1- (-d-ribofuranosyl) -1,3,5-triazin-2 (1H)-אחד יתגלה ויושם בייצור מעשי, תוך תרומה לשיפור בריאות האדם ואיכות החיים.
|
|
|
|
פורמולה כימית |
C8H12N4O5 |
|
מסה מדויקת |
244 |
|
משקל מולקולרי |
244 |
|
m/z |
244 (100.0%), 245 (8.7%), 245 (1.1%), 246 (1.0%) |
|
ניתוח אלמנטרי |
C, 39.35; H, 4.95; N, 22.94; O, 32.76 |
5-Azacytidine, הידוע גם בשם 4-amino-1- (-d-ribofuranosyl) -1,3,5-triazin-2 (1h) -one, הוא תרכובת עם מגוון רחב של פעילויות ביולוגיות ושימושים שונים.
1. כתרופה נגד סרטן
זוהי תרופה יעילה נגד סרטן המשמשת בעיקר לטיפול בממאירות המטולוגית כמו תסמונת מיאלודיספלסטית (MDS). זה יכול לעכב את הפעילות של מתיל -טרנספרז של DNA, להפחית את רמת המתילציה הכוללת של הגנום, להפעיל גנים מדכאי גידולים ולעכב את התפשטות והתפשטותם של תאי הגידול. בנוסף, זה יכול גם לגרום לאפופטוזיס תאי הגידול, לשפר את תפקוד החיסון של הגוף ולשפר את יעילות הטיפול.
2. ככלי מחקר אפיגנטי
זהו כלי מחקרי אפיגנטי חשוב שניתן להשתמש בו לחקר תהליכים ביולוגיים כמו ויסות ביטוי גנים, בידול תאים והתפתחות עוברית. זה יכול לעכב באופן ספציפי את הפעילות של מתיל -טרנספרז DNA, ובכך להשפיע על מצב המתילציה של הגנום ולחשוף את מנגנון המתילציה בתהליכים ביולוגיים.
3. כמנולטור חיסוני
יש לו גם השפעה רגולטורית חיסונית, שיכולה לשפר את תפקוד החיסון של הגוף ולשפר את עמידות מחלת הגוף. זה יכול להפעיל תאים חיסוניים כמו לימפוציטים T ותאי NK, לקדם את התפשטותם וההבחנה של תאי החיסון ולהעצים את השפעת ההרג של תאי חיסון. בנוסף, זה יכול גם לעכב את ייצורם של גורמים חיסוניים כמו IL-10 ו- TGF- מחכה, על מנת להקל על המצב החיסוני ולשפר את תפקוד החיסון של הגוף.
4. כתרופה אנטי -ויראלית
יש לו גם השפעות אנטי -ויראליות ויכול לעכב את שכפול ונגיף הנגיפים. זה יכול להפריע לסינתזה ולתהליך השכפול של ה- DNA הנגיפי, ובכך למנוע את התפשטותו והתפשטות הנגיף. בנוסף, זה יכול גם להפעיל את התגובה החיסונית האנטי -ויראלית של הגוף ולשפר את היכולת האנטי -ויראלית של הגוף.
5. כסוכן נוירו -הגנה
יש לו גם השפעות נוירו -הגנות, שיכולות להפחית את הנזק והמוות של תאי עצב. זה יכול לעכב את התהליך של אפופטוזיס עצבי ונמק, להגן על נוירונים מפני ההשפעות של גורמי פגיעה כמו איסכמיה, היפוקסיה ודלקת. בנוסף, הוא יכול לקדם את תהליך ההתחדשות והתיקון של תאי עצב, להאיץ את התאוששות התפקוד העצבי.
6. כתרופה נגד אייג'ינג
יש לו גם השפעות נגד אייג'ינג ויכול לעכב את תהליך ההזדקנות של הגוף. זה יכול להפחית את רמת המתילציה הכוללת של הגנום, להפעיל את הביטוי של גנים אריכות חיים וגנים נגד אייג'ינג, ולשפר את יכולת הנוגד החמצון של הגוף ואת הרמה המטבולית. בנוסף, הוא יכול לקדם תהליכי אוטופאגיה ואפופטוזיס תאים, לחסל תאי הזדקנות וחומרי פסולת בגוף ולשמור על יציבות ואיזון בסביבת הגוף.
7. ככלי מחקר בתחום הרפואה המחודשת
יש לו גם ערך יישום פוטנציאלי בתחום הרפואה המחודשת. זה יכול להפעיל את פוטנציאל ההתפשטות וההבחנה של תאי גזע, לקדם תהליכי התחדשות ותיקון של רקמות. לדוגמה, בטיפול במחלות לב וכלי דם, זה יכול לגרום לשגשוג ובידול של תאי גזע שריר הלב לתאי שריר הלב או לתאי האנדותל כלי הדם לתיקון מבנה הרקמות של האתר הפגוע; מבחינת תיקון פגיעות עצבים, הפעלת תאי גזע עצביים יכולה גם לקדם את תהליך ההתחדשות והתיקון של רקמת עצב.
להלן הצעדים המפורטים והמשוואות הכימיות המתאימות של שיטה להכנת 4-אמינו -1- (-d-ribofuranosyl) -1,3,5-triazin-2 (1H) -נו או המלחים שלו, מתחמי הממיס, הידרטים או צורות פולימורפיות:
שלב 1: סינתזה5-Azacytidine
ראשית, מתילסילילציה 5-Azacytosine משולבת עם ריבוז המוגן-D-furan מגיב בנוכחות חומצות לואיס מתכתיות כמו אלומיניום כלוריד, כלוריד ברזל, כלוריד אבץ, וכו '. שלב זה בדרך כלל מתבצע במתנאים באורחיות כמו מתנול, באתנולולציה, באתונוליה, במתכנים במתכונים במעט התנאים במתכונים. חומצת לואיס.
המשוואה הכימית היא כדלקמן:
(ח '3)3חֵטְא4 + Rx + r'- x '→ (Ch3)3חֵטְא4 (R, R') + 2X'
ביניהם, (CH3) 3Sin4 הוא מתילסילילציה 5-Azacytosine, ו- Rx ו- R '- x' מייצגים אלה מוגנים, בהתאמה- שתי קבוצות המגן של ריבוז D-furan, x 'מייצגות יוני הלוגן (כמו יוני כלוריד, יוני ברום וכו'). (CH3) 3SI-N4 (R, R ') מייצג את 54-amino-1- (-d-ribofuranosyl) -1,3,5-triazin-2 (1h) -one.
שלב 2: ללא הגנה
בשלב הבא, תגובות ההגנה מתבצעות באמצעות חומצות או בסיסים מתאימים (כמו חומצה הידרוכלורית, חומצה גופרתית, נתרן הידרוקסיד וכו ') כדי להמיר 4-אמינו -1- (-d-ribofuranosyl) -1,3,5-triazin-2 (1H)-אחד-זזות-זזות. שלב זה מתבצע בדרך כלל בממסים אורגניים (כמו אתנול, מתנול וכו ') או מים. תנאי התגובה הספציפיים עשויים להשתנות מעט בהתאם לסוג החומצה או הבסיס שנבחרו.
המשוואה הכימית היא כדלקמן:
(ח '3)3חֵטְא4(R, r ') + H2O/OH-→ n4 (r, r ') + (ch3)3SiOH/OH- (Ch3)3סִי
ביניהם, N4 (R, R ') מייצג 5 -Azacytidin, ו- (CH3) 3SiOH/OH - (CH3) 3SI מייצג את תוצרי הלוואי שנוצרו.
שלב 3: טיהור
לבסוף, באמצעות שיטות טיהור מתאימות כמו כרומטוגרפיה, התגבשות מחדש וכו ', 4-amino-1- (-d-ribofuranosyl) -1,3,5-triazin-2 (1H) -one מטוהר כדי להשיג 5-Azacytidine או מלחיו, מתחמי ממסים, הידרטים או צורות פולימורליות המבוססות על מתכונות מתכונים. שיטת הטיהור הספציפית עשויה להשתנות מעט בהתאם לתנאי הממס והפעלה שנבחרו.
המשוואה הכימית היא כדלקמן:
N4 (R, R') + H2O/ממס → n4 · H2O/ממס
ביניהם, N4 · H2O/ממס מייצג 5-Azacytidin Hydrat או מתחם ממס טהור.
האמור לעיל הם הצעדים המפורטים והמשוואות הכימיות המתאימות של שיטה להכנת 5-Azacytidin או מלחיו, הפתרונות, ההידרטים או הצורות הפולי-קריסטליות שלה. יש לציין כי תנאי ההפעלה והמיסים הספציפיים עשויים להשתנות בהתאם לתנאים הניסויים בפועל. מומלץ לערוך מחקר ספרות מפורט ולייעל אופטימיזציה של תנאי הניסוי לפני הניסוי.
תכונות פיזיקליות וכימיות
מראה וצורה
5-Azacytidine הוא אבקה גבישית לבנה עד לבנה עם מבנה גביש מוגדר. טוהרו בדרך כלל צריך להגיע ליותר מ- 98% כדי לעמוד בדרישות המחקר והיישומים הקליניים. חלק מהספקים מספקים למוצרים טוהר אפילו יותר מ- 99.79%. תרכובת זו יציבה במצב יבש, אך צריכה להימנע מהקפאה והפשרה חוזרת ונשנית כדי למנוע השפלה.
מסיסות ו- pH
מְסִיסוּת:5-Azacytidine הוא מסיס בקלות בדימתיל סולפוקסיד (DMSO), עם מסיסות של עד 25 מ"ג/מ"ל; זה מעט מסיס במים (בערך 10 מ"ג/מ"ל), ויש לו מסיסות נמוכה בממסים אורגניים כמו אתנול. מאפיין זה מגביל את היישום שלו במערכות ממסים מסוימות, אך ניתן לשפר אותו על ידי אופטימיזציה של ניסוח (כגון שימוש בממס מעורב של DMSO/מים).
ph:קבוע ניתוק החומצות החזוי (PKA) של תמיסה המימית שלו הוא 13.46, מה שמצביע על כך שהוא קיים בצורה אניונית בתנאי pH פיזיולוגיים (pH 7.4), מה שעלול להשפיע על האינטראקציה שלו עם מקרומולקולות ביולוגיות.
תכונות תרמודינמיות
נקודת התכה וטמפרטורת הפירוק: טווח נקודת ההיתוך הוא 226-232 מעלות, וטמפרטורת הפירוק קרובה לנקודת ההיתוך, מה שמרמז שהוא מועד להשפלה בטמפרטורות גבוהות. לכן יש לשלוט בקפדנות על אחסון ותחבורה בטמפרטורות מתחת ל -20 מעלות.
נקודת רתיחה ולחץ אדים: נקודת הרתיחה המשוערת היא 387.12 מעלות, ולחץ האדים נמוך ביותר (25 מעלות הוא בערך 1.57 × 10⁻ החל מ"מ כספית), מה שמצביע על כך שהתנודתיות שלה יכולה להיות זניחה, מה שהופך אותה למתאימה לאחסון לטווח הארוך.
תכונות ביוכימיות
מנגנון פעולה
עיכוב מתילציה של DNA:5-Azacytidine, כאנלוגי ציטידין נוקלאוזיד, יכול לשלב בשרשרת ה- DNA וליצור קומפלקס קוולנטי עם מתילטרנספרז DNA (DNMT), מה שמוביל להפעלה בלתי הפיכה של האנזים. תהליך זה הופך את המתילציה הלא תקינה של גנים מדכאי גידולים ומחזיר את הביטוי שלהם, ובכך מעכב את התפשטות תאי הגידול.
עיכוב סינתזת RNA:תרכובת זו יכולה לשלב גם ב- RNA, להפריע לתפקוד ריבוזום ולעכב את סינתזת החלבון. מנגנון כפול זה הופך אותו ליעיל ביותר בהריגת חלוקת תאי הגידול במהירות.
ספציפיות מחזור תאים
5-Azacytidine פועל בעיקר בשלב ה- S (שלב סינתזת DNA) של מחזור התא, ומעורר אפופטוזיס על ידי חסימת שכפול DNA ותהליכי שעתוק. הריכוז המעכב של חצי מקסימליים (IC50) משתנה בהתאם לסוג התא, למשל, ה- IC50 עבור תאי לוקמיה L1210 הוא 0.019 ug/ml, ואילו עבור כמה קווי תאי גידול מוצקים (כמו PANC-1 לבלב תאים לסרטן), ה- IC50 יכול להגיע למספר מיקרומוליות, ומציע כי זה יכול להיות מושפע על ידי תאי תאים.
אינדוקציה של אוטופאגיה
מחקרים הראו כי 5-Azacytidine יכול להפעיל את מסלול האוטופגיה, על ידי השפלת חלבונים לא תקועים תוך-תאיים ואברונים פגומים, תוך שיפור אפקט האנטי-גידול שלו. למאפיין זה ערך יישום פוטנציאלי בטיפול משולב, למשל, כאשר משתמשים בו בשילוב עם מעכבי אוטופאגיה, הוא יכול לשפר את השפעת ההרג על תאי הגידול.
תכונות פרמקוקינטיות
ספיגה והפצה
הזמינות הביולוגית דרך הפה של 5-Azacytidine נמוכה ביותר. בדרך כלל זה מנוהל על ידי הזרקה תת עורית או הזרקה תוך ורידית. לאחר מתן הוא מפיץ במהירות את כל הרקמות בכל הגוף, עם ריכוזים גבוהים יותר בכבד, בכליות ובמח העצם, התואם את דפוס ההתפלגות שלו ביעדים נגד גידול.
מטבוליזם והפרשה
תרכובת זו עוברת בעיקר מטבוליזם בגוף באמצעות דימינציה למוצרים לא פעילים, עם מחצית חיים של כ 3-4 שעות. המטבוליטים מופרשים בעיקר בשתן, וכמות קטנה מופרשת דרך צואה. חולים עם אי ספיקת כליות צריכים להתאים את המינון כדי למנוע הצטברות רעילות.
בטיחות ורעילות רעילות חריפה
רעילות חריפה
מחקרים בבעלי חיים הראו כי המינון הקטלני החציוני (LD50) של 5-Azacytidine הוא 572.3 מ"ג/ק"ג (מתן דרך הפה בעכברים), מה שמצביע על כך שיש לו מידה מסוימת של רעילות. ביישומים קליניים, יש לעקוב אחר המינון בקפדנות כדי למנוע שימוש יתר.
רעילות כרונית
שימוש ארוך טווח עלול להוביל לתגובות שליליות כמו דיכוי מח עצם ותפקוד לקוי של כבד וכליות. בנוסף, הוא מסווג כצרטון קבוצה 2A (אולי מסרטן לבני אדם) ויש להשתמש בו תחת ניטור מקרוב.
סיכונים מיוחדים
5-Azacytidineהוא טראטוגני ומתווית נגד נשים בהריון. בעת הטיפול, יש ללבוש בגדים מגנים, כפפות ומשקפיים כדי למנוע שאיפת אבק או מגע עור.
תגיות פופולריות: 5-Azacytidine CAS 320-67-2, ספקים, יצרנים, מפעל, סיטונאות, קנייה, מחיר, בתפזורת, למכירה