אבקת קברגולין, הידוע גם בשם Dostinex (R), הוא חומר אבקתי לבן עד לבן. נקודת ההיתוך היא בין 102 ל-104 מעלות. זהו גם אגוניסט לקולטן דופמין בעל מאפיינים חזקים,-מתמשכים וסלקטיביים. יש לו זיקה גבוהה לקולטני דופמין D2 ופועל על ידי גירוי קולטני דופמין D2, ובכך מעכב את הפרשת הפרולקטין על ידי בלוטת יותרת המוח הקדמית ומפחית את רמות הפרולקטין בדם. הוא משמש בעיקר לטיפול בהפרעות הקשורות להיפרפרולקטינמיה, כמו גם לטיפול בסימפטומים של תסמונת פרקינסון. זה יכול לשמש כמונותרפיה לטיפול מוקדם בסימפטומים או כתרופה משלימה לטיפול בלבודופה בשלבים מאוחרים של המחלה.
|
|
|
|
נוסחה כימית |
C26H37N5O2 |
|
מסה מדויקת |
451.29 |
|
משקל מולקולרי |
451.62 |
|
m/z |
451.29(100.0%),452.30(28.1%),453.30(2.7%),452.29(1.8%),453.30(1.1%) |
|
ניתוח אלמנטים |
C,69.15;H,8.26:N,15.51;O,7.09 |
הוא אינו מסיס במים, מסיס באתנול או בכלורופורם, ובעל היגרוסקופיות. יש לאחסן אותו ב-2-8 מעלות כדי להימנע ממגע עם חומרים מחמצנים חזקים, בסיסים חזקים, חומרים מפחיתים חזקים וחומצות חזקות שעלולות לגרום להתדרדרותו.
קברגולין הוא נגזרת של אלקלואידים ארגוט, הפועל כאגוניסט לקולטן דופמין- ארוך טווח. מנגנון הליבה של פעולתו הוא לעורר באופן סלקטיבי קולטני דופמין D2, עיכוב הפרשת פרולקטין בבלוטת יותרת המוח הקדמית, והשפעה מעוררת חלשה על קולטני D1.
תחום רפואי אנושי: טיפול מרובה-מטרות מהאנדוקרינית למערכת העצבים
1. היפרפרולקטינמיה ומחלות נלוות
אינדיקציות ליבה:
אבקת קברגוליןהיא התרופה המועדפת לטיפול בהיפרפרולקטינמיה, במיוחד עבור חולים עם פרולקטינומה של יותרת המוח. זה מפחית באופן משמעותי את רמות הפרולקטין בסרום על ידי גירוי מתמשך של קולטני D2, עיכוב הפרשת פרולקטין למשך עד שבועיים. נתונים קליניים מראים שטיפול יכול לשחזר רמות פרולקטין תקינות ב-83% מהחולים ולשחזר מחזורי ביוץ ב-72%, וזה הרבה יותר טוב מהתרופה המסורתית ברומוקריפטין (52% ו-58%). עבור חולים עם פרולקטינומה, קברגולין לא רק שולט בהפרשת ההורמונים אלא גם מפחית את נפח הגידול ואת הלחץ על הרקמות הסובבות.
הקלה בתסמינים והחלמה של תפקוד הרבייה:
היפרפרולקטינמיה מובילה לעיתים קרובות להפרעות במחזור החודשי, אמנוריאה, גלקטוריה ועקרות אצל נשים, בעוד שגברים חווים ירידה בחשק המיני, התפתחות השד ואי פוריות. על ידי הפחתת רמות הפרולקטין, ניתן להקל ביעילות על תסמינים כמו רגישות בשדיים וגלקטוריה, ולשחזר את המחזור החודשי ותפקוד הרבייה. לדוגמה, במחקר שנערך בבית החולים הראשון של Shijiazhuang City, הירידה ברמות הפרולקטין בסרום של חולים שטופלו בקברגולין לאחר 1, 3 ו-6 חודשים לאחר הטיפול הייתה גבוהה משמעותית מזו של חולים שטופלו בברומוקריפטין, ושיעור ההצלחה של ההריון היה גבוה יותר.
ניהול בריאות לטווח ארוך:
היפרפרולקטינמיה לטווח ארוך עלולה לעכב את הפרשת ההורמונים ולהוביל לאוסטאופורוזיס. התאמת רמות ההורמונים יכולה לסייע במניעת אוסטאופורוזיס ולשפר-תחזית ארוכת טווח לחולים. במהלך תקופת הטיפול, נדרש ניטור קבוע של רמות פרולקטין ושינויים באדנומות של יותרת המוח, לרוב עם בדיקות הדמיה שנערכות כל שנתיים-. חולים אסימפטומטיים עשויים לקבל מרווחי מעקב ממושכים.
2. מחלת פרקינסון והפרעות תנועה
טיפול תרופתי יחיד וטיפול משולב:
בשימוש לטיפול במחלת פרקינסון, ניתן להשתמש בו כמונותרפיה או בשילוב עם לבודופה. זה מגביר את ההשפעה הדופמינרגית של מערכת העצבים המרכזית, מפחית את המינון והתנודות של levodopa (כגון "תופעת סוף המינון" ומצב "הדלקה/כיבוי").
מחקרים הראו שטיפול משולב בלבודופה יכול להפחית משמעותית את הביקוש ללבודופה ב-18%, להאריך את זמן מצב "הדלקה" ולשפר את יכולת החיים היומיומית של המטופלים ואת ציוני הפעילות הגופנית.
התערבות מוקדמת וטיפול מתקדם:
חלק מהנוירולוגים משתמשים בו לטיפול מוקדם במחלת פרקינסון כדי לעכב את השימוש בלבודופה.
אחרים משתמשים בו כחלופה כאשר levodopa הופך ללא יעיל או לא סובלני. תכונותיו-לאורך זמן (מחצית-חיים של כ-6 שעות) ודרישות המינון הנמוכות-(בדרך כלל פעמיים בשבוע) משפרים את היענות המטופל, מה שהופך אותו למתאים במיוחד לחולים מבוגרים.
שיפור של תסמינים מוטוריים:
זה יכול להקל על תסמיני הליבה של מחלת פרקינסון, כגון רעד, נוקשות וברדיקינזיה. זה משפר את תפקוד המסלול הניגרוסטריאטלי ומשפר את השליטה המוטורית על ידי גירוי קולטני דופמין.
תצפיות קליניות הראו כי גמישות הפעילות הגופנית של המטופלים משתפרת באופן משמעותי לאחר טיפול תרופתי, ויכולות החיים היומיומיות שלהם (כגון לבוש ואכילה) משתפרות.
3. טיפול משלים בסרטן השד
מנגנון פעולה פוטנציאלי:
ההפעלה שלאבקת קברגוליןעל קולטן דופמין עשוי לעכב את הצמיחה של חלק מתאי סרטן השד ולקדם את האפופטוזיס שלהם. למרות שהראיות אינן מספיקות כרגע, היישום הניסיוני מראה שיש לה השפעה מסוימת על חלק מחולי סרטן השד החיוביים לקולטני הורמונים, שעשויה למלא תפקיד על ידי ויסות מסלולי אותות הקשורים לפרולקטין.
מצב יישום קליני נוכחי:
בטיפול בסרטן השד, הוא עדיין בשלב חקר, ויש לשלוט בקפדנות על ההתוויות. בדרך כלל משמש לטיפול משלים, יש לשלב אותו עם טיפולים אחרים (כגון ניתוח, כימותרפיה) בהנחיית רופאים מקצועיים, ולעקוב מקרוב אחר יעילות ותגובות שליליות.
4. שימושים פוטנציאליים אחרים
החזרת חלב ועיכוב הנקה
ניתן להשתמש להחזרת חלב, אך לא מומלץ לשימוש שגרתי לעיכוב הנקה פיזיולוגית. זה מפחית את ייצור החלב על ידי עיכוב הפרשת פרולקטין, אך יש לשים לב לבקרת מינון (בדרך כלל לא יותר מ-1 מ"ג למנה) כדי למנוע עיכוב מוגזם המוביל לניוון שד או לחוסר איזון הורמונלי.
ויסות מנטלי ועצבי
מחקרים מסוימים מצביעים על כך שעשויה להיות לו השפעה טיפולית משלימה על הפרעות נפשיות ונוירולוגיות כמו נוירסטניה והפרעות חרדה, אך המנגנון שלו עדיין לא ברור ודורש אימות נוסף. כיום, יישומים קליניים עדיין מתמקדים בעיקר במחלות אנדוקריניות ונוירולוגיות.
רפואת בעלי חיים: ניהול רבייה והפסקת הריון
1. ניהול גידול כלבים
השראת/סנכרון יחום:
יכול לשמש להשראת וסנכרון ייחום אצל כלבים, לקידום התפתחות זקיקים וביוץ על ידי ויסות תפקוד ציר בלוטת יותרת המוח ההיפותלמוס. השימוש הטיפוסי הוא מתן פומי של 5 מיקרוגרם/ק"ג פעם ביום למשך 4-25 ימים, מה שיכול לשפר משמעותית את קצב הייחום ולהקל על גידול מרוכז.
טיפול פסאודו-הריון:
עבור כלבים בהריון כוזב, עיכוב הפרשת פרולקטין יכול להקל על נפיחות חזה, הנקה והפרעות התנהגותיות כגון קינון והגנה על צאצאים. השימוש הוא במתן פומי של 5 מיקרוגרם/ק"ג פעם ביום במשך 5-10 ימים רצופים. עבור תסמינים חמורים, הזרקה תת עורית יכולה להינתן בשילוב עם תרופות אחרות.
2. הפסקת הריון והפלה
הפלה של כלבים וחתולים
יכול לשמש כתרופה להפלה לכלבים או חתולים, על ידי עיכוב תפקוד הגופיף הצהוב וקידום מעצור עוברי. לאחר 30 ימי הזדווגות, מתן פומי של 5 מיקרוגרם/ק"ג, פעם ב-24 שעות, בשילוב עם קלופידוגרל (5 מיקרוגרם/ק"ג, הזרקה תת עורית, אחת ל-48 שעות) יכול לשפר את שיעור ההצלחה של הפלה.
דיכוי הנקה לאחר לידה
שימוש לאחר לידה שלאבקת קברגוליןיכול לעכב את הפרשת השד, אך יש צורך במעקב צמוד אחר שינויים בלחץ הדם כדי למנוע את הסיכון ליתר לחץ דם. מומלץ ליטול תרופות לפחות 4 שעות לאחר הלידה ולאחר סימנים חיוניים יציבים. יש להתאים את המינון בהתאם לצרכים האישיים.
הדרכה תרופתית
בעת נטילת תרופות, יש צורך לעקוב אחר העצות וההנחיות של הרופא, לשלוט בקפדנות על המינון ומהלך הטיפול. עבור אוכלוסיות ספציפיות, כגון נשים הרות, נשים מניקות וילדים, יש לנקוט משנה זהירות בעת השימוש ולהקפיד על הנחיות תרופות רלוונטיות.
אחסון סמים
יש לאחסן בסביבת טמפרטורה מתאימה, מומלץ לאחסן בטמפרטורה של 20 מעלות ~25 מעלות כדי להימנע מחשיפת התרופה לגבוהה מדי או נמוכה מדי, מה שעלול להפחית את יציבותה ויעילותה.
אינטראקציות בין תרופות
אנטגוניסטים של דופמין כגון metoclopramide או phenothiazine יכולים להפחית את יעילותם ויש להימנע מהם בשימוש בו-זמני. יש להם גם אפקט של הורדת לחץ דם, אבל אם משתמשים בהם יחד עם תרופות אחרות להורדת לחץ דם, זה עלול להוביל להשפעה מוסיפה בהורדת לחץ הדם.
צרכי טיפול בפרקינסון
עם התקדמות טכנולוגיית האבחון לפרולקטינומה, הביקוש לתרופות שיכולות לשלוט ביעילות ברמות הפרולקטין ימשיך לעלות. כתרופה יעילה לטיפול בפרולקטינומה, גם הביקוש בשוק שלה יגדל בהתאם.
צורכי טיפול בפרולקטינומה
מחלת פרקינסון היא מחלה נוירודגנרטיבית כרונית שכיום אין לה תרופה. זה יכול לשפר את התפקוד המוטורי ואת איכות החיים של חולי פרקינסון על ידי גירוי קולטני דופמין, כך שסיכויי השוק שלו רחבים.
אינדיקציות ודרישות אחרות
בנוסף לפרולקטינומה ומחלת פרקינסון, היא נחקרת גם לטיפול במחלות אחרות כגון אי פוריות ונגעים בשד. אינדיקציות חדשות אלו ירחבו עוד יותר את מרחב השוק.
התהליכים הסינתטיים הרווחים עבוראבקת קברגוליןמחולקים למסלולי מעבדה קלאסיים ולמסלולים תעשייתיים משופרים, שניהם מתמקדים בשינוי פיגום הארגולין, בניית שרשראות צד, והפיכה מדויקת של קבוצות פונקציונליות.
מסלול סינתטי קלאסי
המסלול הסינטטי הקלאסי משתמש במתיל 6-nordihydrolysergate כחומר המוצא. עם נהלים פשוטים, הוא מתאים להכנת מעבדה בקנה מידה קטן.
השלב הראשון כולל N-אלקילציה במיקום 6-: פרופרגיל ברומיד עובר החלפה נוקלאופיליה באמין המשני בעמדה 6 של פיגום הארגולין כדי להניב את המתיל 6-propargylergolinate הביניים. כדי למנוע פירוק של טבעת האינדול, Pd/C מאומץ כזרז הידרוגנציה כאשר קינולין פועל כמעכב זרז. בתנאים קלים, האלקין מופחת באופן סלקטיבי כדי להעניק את תוצר הביניים המחליף 6-אליל, תוך הימנעות מתגובות לוואי הנובעות מהפחתה מוגזמת של הקשר הכפול.
לאחר מכן, טרנסמידציה מתבצעת. תוצר הביניים מגיב עם N,N-dimethyl-1,3-propanediamine בתנאים אינרטיים מימיים כדי ליצור את הליבה אמיד ביניים N-[3-(dimethylamino)propyl]-6-allylergoline-8 -carboxamide. לבסוף, תגובת הוספה בין תוצר ביניים זה לאתיל איזוציאנאט בונה את חלק האצילוריאה החתימה הלא סימטרית של המולקולה.
קברגולין גולמי מתקבל לאחר בידוד פשוט. למסלול זה חסרונות ברורים: אתיל איזוציאנאט מפגין רעילות גבוהה, וסלקטיביות ירודה של תגובה מובילה בקלות לאיזומרים כיראליים ולזיהומי ביס-אצילורה, מה שמציב קשיי הפרדה גדולים. לפיכך, הוא אינו עומד בדרישות של ייצור תעשייתי.
מסלול סינתטי תעשייתי משופר
כדי לטפל בחסרונות של המסלול הקלאסי, הגישה התעשייתית השלטת מחליפה את הליך האיזוציאנאט בשיטת דו--פניל כלורופורמט-אתילאמין, המשפרת באופן משמעותי את בטיחות התהליך והסלקטיביות לייצור מוגדל-. תוך שימוש בתוצר הביניים האמיד הנ"ל כמצע, התהליך מגיב תחילה את המצע עם פניל כלורופורמט במערכת טמפרטורות נמוכות-אלקליות חלש ליצירת תוצר ביניים פניל קרבמט פעיל במיוחד, המשיג הפעלה ממוקדת של אתר האמינו המיועד.
אמינוליזה בטמפרטורה-נמוכה עם אתילאמין בונה באופן כיוון את מסגרת האצילוריאה הלא סימטרית, ובכך מדכאת ביעילות אפימריזציה של פיגום האב הנגרמת על ידי טמפרטורות גבוהות.
תהליכי ייצור-מתקדמים משלבים רצף הגנה-הסרת הגנה של Boc. החנקן התגובתי על טבעת האינדול מוגן תחילה באמצעות tert-butoxycarbonyl כדי לחסום תגובות לוואי לא רצויות.
עם השלמת בניית האצילוריאה, נעשה שימוש בחומצה הידרוכלורית מדוללת להסרת קבוצת ההגנה בטמפרטורה נמוכה. אסטרטגיה זו מפחיתה באופן ניכר את היווצרות הטומאה ומשפרת את הטוהר האופטי של המוצר. החיסרון היחיד הוא הוספת שני שלבי תגובה, המורידים במידה מתונה את התשואה הכוללת; נדרשים פרמטרי תגובה אופטימליים כדי להגיע לאיזון בין טוהר ותפוקה.
שליטה באתגרי תהליכים סינתטיים מרכזיים
שימור תצורה כיראלית עומד כאתגר הליבה. למרכז הכירי במיקום 8 של ארגולין יש יציבות נמוכה והוא נוטה לאפימריזציה.
בהתאם לכך, כל התגובות דורשות בקרת טמפרטורה קפדנית, החרגת אור וממיסים אינרטיים למים, עם ניטור HPLC רציף של רמות האיזומרים לאורך כל התהליך.
בינתיים, שרשרת הצד 6-allyl רגישה לחומצות חזקות וסביבות חמצון חזקות, מה שעלול לעורר נדידת קשרים כפולים ואיזומריזציה.
לחץ מימן והעמסת זרז בהידרוגציה חייבים להיות מווסתים במדויק. יתר על כן, קיימים אטומי חנקן תגובתיים מרובים בתוך המולקולה. שליטה ביחסי הזנה ואימוץ אסטרטגיית הפעלה רציפה מאפשרים תגובה מועדפת באתר היעד ומעכבת יצירת תוצרי לוואי.
טיהור מוצר וסיכום תהליך
עם השלמת התגובה, המוצר הגולמי נרכש באמצעות שטיפת מים, מיצוי מי מלח וריכוז השלב האורגני. כרומטוגרפיה של עמודת סיליקה ג'ל משמשת לטיהור מעבדה, בעוד שהייצור התעשייתי מאמץ התגבשות נגד ממס של טולואן-n-הפטן.
מחזורי גיבוש מחדש מרובים מספקים מרכיב פרמצבטי פעיל בטוהר- גבוה (API). בסקירה כללית, המסלול הקלאסי כולל תפעול פשוט ועם זאת סובל משפע של זיהומים ובטיחות לקויה, והוא ישים רק לניסויים בקנה מידה-מעבדתי.
השיטה הדו-שלבית המותאמת-ת פועלת בתנאים מתונים עם סלקטיביות גבוהה ומייצגת את הטכנולוגיה התעשייתית השלטת כיום. תהליך האופטימיזציה המוגבר-בקבוצת ההגנה-מאפשר ייצור של מוצרים-בטוהר- במיוחד כדי לספק את הדרישות הגבוהות-לייצור תרופות.
מאפיינים פיזיקוכימיים
קברגולין הוא אבקה גבישית לבנה עד-לבנה בטמפרטורת הסביבה. הוא כמעט בלתי מסיס במים, בעוד שהוא מסיס בקלות בממיסים אורגניים כמו אתנול ודיכלורומתאן. המולקולה מכילה מספר מרכזים כיראליים ומציגה איזומריזם אופטי; הצורה הפרמצבטית מתאימה לאננטיומר בודד. הוא רגיש לאור ולחמצן, ולכן נדרש אחסון בתנאי-אור ואטומים הרמטית. יש לו טווח התכה יציב, וצורתו הגבישית משפיעה ישירות על ביצועי הפירוק של תכשירים פרמצבטיים.
מאפיינים פרמקולוגיים
מוצר זה הוא אגוניסט קולטן D₂ סלקטיבי- ארוך טווח עם זיקה זניחה לקולטני D₁. הוא כולל מחצית חיים- ממושכת, ומנה בודדת מפעילה השפעות טיפוליות הנמשכות מספר ימים על ידי עיכוב מתמשך של הפרשת פרולקטין של יותרת המוח. הספיגה דרך הפה היא חיובית, אך עם זאת מתרחש חילוף חומרים משמעותי במעבר- ראשון, מה שמוביל לשונות בין-אישית בזמינות הביולוגית.
פרופיל יציבות ותאימות
יציבות אופטימלית מושגת בתנאי pH ניטרלי. הידרוליזה של הקישור האצילוריאה ואפימריזציה במרכז הכירי C-8 מתרחשת בקלות בתנאים חומציים מאוד או בסיסיים מאוד. יש להימנע מדו קיום עם חומרים מחמצנים חזקים. זה מנוסח בדרך כלל כטבליות כדי למנוע אחסון ממושך בתמיסות מימיות. חילוף החומרים בכבד מהווה את מסלול החיסול העיקרי, ורק חלק קטן מתרופת האם מופרש בשתן. יש צורך בהתאמת מינון בזהירות לחולים עם ליקוי כבד.
שאלות נפוצות
למה משמשת התרופה קברגולין?
+
-
נעשה שימוש בקברגוליןלטיפול בסוגים שונים של בעיות רפואיות המתרחשות כאשר מיוצר יותר מדי מהורמון הפרולקטין. זה יכול לשמש לטיפול בבעיות מחזור מסוימות, בעיות פוריות אצל גברים ונשים, ופרולקטינומות של יותרת המוח (גידולים של בלוטת יותרת המוח).
מתי הזמן הטוב ביותר לקחת קברגולין?
+
-
קברגולין היא תרופה-ארוכת טווח, הנלקחת בדרך כללפעם או פעמיים בשבוע. קברגולין יכול לגרום לך להרגיש מעט סחרחורת, או לגרום לבחילה או כאבי ראש. תופעות הלוואי- עשויות להיות מופחתות אם אתה לוקח את הקברגולין עם האוכל, או דבר אחרון בלילה לפני השינה.
מהו מנגנון הפעולה של קברגולין?
+
-
קברגולין הוא אגוניסט לקולטן דופמין- ארוך טווח עם זיקה גבוהה לקולטני D2. תוצאות של מחקרים חוץ גופיים מוכיחים שקברגוליןמפעיל השפעה מעכבת ישירה על הפרשת פרולקטין על ידי לקטוטרופים של יותרת המוח של חולדות. קברגולין הוריד את רמות הפרולקטין בסרום בחולדות שעברו סרפין.
מה עושה קברגולין לפוריות?
+
-
מכיוון שהיפרפרולקטינמיה היא גורם משמעותי לאי פוריות אצל נשים, קברגולין ואגוניסטים אחרים לדופמין נרשמים לעתים קרובותלהפחית את רמות הפרולקטין ולהחזיר מחזור תקין. הם בדרך כלל מופסקים זמן קצר לאחר שהמטופלת נכנסת להריון.
תגיות פופולריות: אבקת cabergoline cas 81409-90-7, ספקים, יצרנים, מפעל, סיטונאי, לקנות, מחיר, בתפזורת, למכירה