אוורולימוס CAS 159351-69-6

Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd היא אחת היצרניות והספקים המנוסים ביותר של everolimus cas 159351-69-6 בסין. ברוכים הבאים לסיטונאי בכמויות גדולות באיכות גבוהה everolimus cas 159351-69-6 למכירה כאן מהמפעל שלנו. שירות טוב ומחיר סביר זמינים.

אוורולימוס, הידוע גם בשם RAD001, הוא נגזרת של rapamycin (sirolimus) ושייך לקבוצת תרופות המדכאות את החיסון מקרולידים. היא קיימת בדרך כלל בצורה של אבקה לבנה או אוף-וויט עד אוף-לבן, ולפעמים עשויה להופיע גם מעט צהובה או צהובה חיוורת. הטוהר של אבקה זו נשלט בדרך כלל בין 98.0% ל-102.0%, כאשר תכולת טומאה בודדת אינה עולה על 0.5% ותכולת טומאה הכוללת אינה עולה על 1%. שהוא מסיס ב-dimethyl sulfoxide (DMSO) ואתנול, עם מסיסות של עד 100 מ"ג/מ"ל. יחד עם זאת, הוא מסיס גם בכלורופורם, אך מסיסותו במים נמוכה, רק מעט מסיס. בפרקטיקה הקלינית הוא משמש בעיקר למניעת תגובות דחייה לאחר השתלת כליה וניתוח השתלת לב. מנגנון הפעולה שלו כולל בעיקר דיכוי חיסוני, אפקט אנטי-גידולי, אפקט אנטי ויראלי והשפעת הגנה על כלי הדם. משמש לעתים קרובות בשילוב עם מדכאי חיסון אחרים כגון ציקלוספורין כדי להפחית רעילות. השם המסחרי המאושר כיום (2010) הוא Certican המשמש למניעת דחיית איברים בחולי לב וכליה. Certican אושרה לראשונה באירופה בשנת 2003 והיא זמינה כיום בלמעלה מ-60 מדינות (2010).

אוורולימוסיכול להיקשר לחלבון התוך תאי FKBP12 ליצירת קומפלקס מעכב mTORC1, שיכול לעכב את הפעילות של mTOR. עיכוב של מסלול האיתות mTOR יכול להוביל לפעילות מופחתת של מווסת השעתוק S6 ribosomal protein kinase (S6K1) ושל חלבון קושר גורם התארכות ביולוגי 4E (4E-BP), ובכך להפריע לתרגום ולסינתזה של חלבונים קשורים כגון מחזור תאים, אנגיוגנזה וגליוגגנזה. בנוסף, יש לו גם השפעות נוגדות{10}}גידול מסוימות והוא יכול לעכב גליקוליזה של גידולים מוצקים in vivo ו-in vitro.

למרות שהיישומים העיקריים שלה מתמקדים באנטי-גידול ומניעת דחיית השתלות איברים, מדענים עדיין בוחנים את היישומים הפוטנציאליים שלו בתחומים אחרים. לדוגמה, מחקרים מסוימים מצביעים על כך שעשויות להיות לו השפעות הגנה אנטי-ויראליות וכלי דם, אך שימושים אלו עדיין בשלב המחקר ועדיין לא היו בשימוש נרחב בפרקטיקה הקלינית.

הפעלה של מולקולת מטרת rapamycin (mTOR) מקדמת שגשוג והישרדות תאי גידול, ויכולה גם לגרום לאיתות של מסלול אנגיוגני בתאי אנדותל. התוצר של קשירת rapamycin לחלבונים תוך-תאיים, FK506-binder חלבון 12 (FKBP12), יוצר קומפלקס תרופות חלבון- המעכב את הפעילות של mTOR kinase. לרפאמיצין יש גם פעילות מדכאת חיסונית, אנטי-פטרייתית, אנטי-ויראלית, הגנה על כלי דם ואנטי-גידולים, אך היישום העיקרי שלו הוא השפעתו המדכאת את מערכת החיסון. בשנת 1999, הוא אושר על ידי ה-FDA האמריקאי לטיפול נגד דחייה של השתלת איברים. נגזרות רבות של רפמיצין סונתזו, בעיקר במטרה לשפר את תכונות התרופה שלו. מאמצים אלו הובילו גם לגילוי ולמחקר של טמסירולימוס, המשמש לווריד לטיפול בסרטן הכליה, ואשר משמש דרך הפה. בשנת 2003 הוא אושר באירופה לטיפול בדחייה לאחר השתלת איברים ושווק תחת השם המסחרי Certican.

Sunitinib ו- Sorafenib הם מעכבי טירוזין קינאז מרובי-מטרות פומיים הממלאים תפקידים מכריעים בטיפול בסרטן.

Sunitinib(הידוע גם בשם Sutent) פותח על ידי פייזר. זה אושר על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) בינואר 2006 ועל ידי סוכנות התרופות האירופית (EMEA) בינואר 2007. Sunitinib משמש בעיקר לטיפול בגידולי סטרומה של מערכת העיכול (GIST) וקרצינומות מתקדמים של תאי כליה. כמולקולה קטנה, היא מעכבת ריבוי קולטנים טירוזין קינאזות (RTKs), כולל קולטנים-ממקורי טסיות (PDGFR- ו-PDGFR-), קולטנים של גורם גדילה אנדותל כלי דם (VEGFR1, VEGFR2 ו-VEGFR3), ואחרים. על ידי חסימת אספקת הדם והחומרים התזונתיים החיוניים לצמיחת הגידול ותקיפת תאי גידול ישירה, Sunitinib מפגין השפעות אנטי-גידוליות.

סורפניב(הידוע גם בשם BAY43-9006 או Doximity), שפותח במשותף על ידי באייר ו-Onyx, אושר על ידי ה-FDA בדצמבר 2005 לטיפול בקרצינומה כבדית בלתי ניתנת לניתוח ובסרטן תאי כליה מתקדם שלא ניתן להסיר בניתוח. Sorafenib מעכב Raf-1, wild-type b-Raf, V599E b-Raf kinases, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR- וטירוזין קינאזות אחרות. זה גם מעכב את הזרחון של FLT3, Ret, c-Kit ו-P38 . על ידי עיכוב מסלול האיתות RAF/MEK/ERK, sorafenib מעכב ישירות את צמיחת הגידול ופועל על מטרות VEGFR, PDGFR, c-KIT, FLT-3 ו- MET לעיכוב אנגיוגניזה של הגידול.

לסיכום, גם sunitinib וגם sorafenib הן תרופות אנטי-סרטניות חזקות המתמקדות במספר טירוזין קינאזות, המציגות פעילות אנטי-גידולית משמעותית על ידי עיכוב צמיחת גידול ואנגיוגנזה.

אוורולימוסהוא נגזרת של סירולימוס, הידועה גם בשם 40-O-(2-hydroxyethyl)-rapamycin, או 40-O-(2-hydroxyethyl)-sirolimus. הוא שייך לקבוצת התרופות הקינאזות המפריעות לתקשורת התא כדי למנוע צמיחת תאי גידול. זהו מעכב רפמיצין של יונקים דרך הפה (mTOR). בעבר נעשה בו שימוש קליני בעיקר למניעת דחייה לאחר השתלת כליה ולב. זה יכול לשמש גם לטיפול בחולים עם סרטן כליה מתקדם שהשתמשו בשני מעכבי קולטן אנדותל גדילה כלי דם: sunitinib (Sutent, Pfizer Pharmaceuticals) ו- sorafenib (Nexavar, Bayer Pharmaceuticals), ותופעות הלוואי קלות.
Sunitinib ו- Sorafenib הם מעכבי קינאז רב- (פועלים על מטרות תאים מרובות), בעוד שהם חוסמים חלבון ספציפי של היעד היונקים של rapamycin (mTOR), ומפריעים לגדילה, להתמיינות ולמטבוליזם של תאים סרטניים. מסלול mTOR זה מווסת בצורה לא תקינה בחלק מהגידולים האנושיים. הוא נקשר לחלבון התוך-תאי FKBP-12 ליצירת קומפלקס מעכב, ובכך מעכב את הפעילות של mTOR kinase ומפחית את הפעילות של המשפיעים של mTOR במורד הזרם S6 ריבוזום חלבון קינאז (S6K1) וחלבון התארכות איקריוטי 4E (4E-BP). בנוסף,אוורולימוסמעכב את הביטוי של היפוקסיה-גורמים הניתנים להשראה (כגון HIF-1) ומפחית את הביטוי של גורם גדילה אנדותל כלי דם (VEGF). מחקרים במבחנה וב-in vivo הראו שזה יכול להפחית את התפשטות התאים, אנגיוגנזה וספיגת גלוקוז.

אוורולימוסהוא תרכובת מקרולידים חצי-סינטטית עם הנוסחה המולקולרית של C₅₃H₈₃NO₁4 ומשקל מולקולרי של כ-958.22. המבנה הכימי שלו משתנה על בסיס Rapamycin (Rapamycin) על ידי אלקילציה סלקטיבית של קבוצת 42-hydroxy והחדרת קבוצת הגנה של hydroxyethyl trifluoromethanesulfonate, בסופו של דבר יוצרת מבנה 2-hydroxyethyl ether יציב יותר. שינוי זה משפר באופן משמעותי את הזמינות הביולוגית והיציבות של התרופה, מה שהופך אותה למעכבי mTOR בשימוש נרחב ביישומים קליניים.

אוורולימוס היא אבקה מוצקה לבנה עד צהובה חיוורת בטמפרטורת החדר, והיא היגרוסקופית. יש לאחסן אותו בטמפרטורה-נמוכה ובסביבה יבשה. הצפיפות החזויה של אוורולימוס היא 1.18 - 1.2 g/cm³. נקודת ההיתוך אינה מתועדת בבירור, אך נקודת הרתיחה החזויה היא עד 998.7 מעלות, מה שמעיד על יציבותה התרמית החזקה. נקודת ההבזק היא בערך 557.8 מעלות, מקדם השבירה הוא 1.548, ונתונים אלה משקפים את המורכבות של המבנה המולקולרי שלו. מבחינת מסיסות, אוורולימוס מסיס בדימתיל סולפוקסיד (DMSO) ובאתנול, בריכוז של עד 100 מ"ג/מ"ל. עם זאת, מסיסותו במים נמוכה ביותר, רק מעט מסיס (בערך 1 - 10 מיקרומטר), מה שמהווה אתגר לפיתוח הניסוח שלו.

היציבות הכימית של אוורולימוס מושפעת באופן משמעותי מגורמים סביבתיים. היגרוסקופיות עלולה לגרום לו להצטבר או להתפרק, ולכן נדרשת בקרת לחות קפדנית (-20 מעלות ומטה) במהלך האחסון. קבוצות פונקציונליות כגון קבוצות הידרוקסיל, קשרי אתר וקבוצות אסטר במולקולה שלה עשויות להשתתף בתגובות כגון הידרוליזה וחמצון. לדוגמה, בתנאים חומציים או אלקליים, קבוצת האסטר עשויה לעבור הידרוליזה ליצירת חומצות קרבוקסיליות וכוהלים כתוצרי לוואי; חשיפה לאור או לטמפרטורה גבוהה עלולה לעורר תגובות חמצון, וכתוצאה מכך לאובדן של חומרים פעילים. בנוסף, מגע עם יוני מתכת (כגון Fe³⁺, Cu²⁺) עלול להאיץ את החמצון והפירוק, ולכן נוגדי חמצון (כגון BHT) מתווספים לעתים קרובות לפורמולה כדי לייצב את התרופה.

כמעכב mTOR, פעילותו של אוורולימוס תלויה ביכולת הקישור שלו לחלבון FKBP12. מבנה המקרולידים במולקולה שלו נקשר בחוזקה לכיס ההידרופובי של FKBP12, ויוצר קומפלקס המעכב עוד יותר את פעילות הקינאז של mTOR. תהליך זה חוסם את מסלול האיתות mTOR, ובכך מעכב את התפשטות תאי הגידול, גורם לאפופטוזיס ואוטופגיה, ומפעיל השפעות דיכוי חיסוני. ניסויים במבחנה מראים שקבוע העיכוב (IC₅₀) של Everolimus ב-mTOR הוא 1.6-2.4 ננומטר, מה שמעיד על היעילות הגבוהה שלו.

שיקולים כימיים ביישומים קליניים

התכונות הכימיות של אוורולימוס משפיעות ישירות על השימוש הקליני שלו. למשל, מסיסותו הירודה במים מחייבת שימוש בטכניקות מיוחדות (כגון מיקרוניזציה) להכנות דרך הפה כדי לשפר את הספיגה; ההיגרוסקופיות שלו מחייבת חומרי אריזה בעלי תכונות הגנת לחות-; כאשר נלקח עם מזון, זה עלול להשפיע על קצב ההמסה עקב תכולת השומן, ובכך לשנות את הפרמטרים הפרמקוקינטיים. בנוסף, אינטראקציות תרופתיות הן גם שיקולים חשובים: אוורולימוס הוא מצע של CYP3A4, וכאשר נעשה שימוש בשילוב עם מעכבי CYP3A4 חזקים (כגון קטוקונאזול) או מעוררים (כגון ריפמפיצין), יש להתאים את המינון כדי למנוע רעילות או מופחתת יעילות.

המבנה הכימי של אוורולימוס קובע את הרעילות הפוטנציאלית שלו. שימוש-לטווח ארוך עלול לגרום להפרעות מטבוליות (כגון סוכר גבוה בדם, שומנים גבוהים בדם), דיכוי חיסוני-לזיהומים הקשורים (כגון דלקת ריאות), ותגובות שליליות כגון דלקת ריאות שאינה- זיהומית. המטבוליטים שלו עשויים להיות מופרשים דרך הכליות, ולכן חולים עם אי ספיקת כליות צריכים להשתמש בו בזהירות. בנוסף, ניסויים בבעלי חיים הראו ש-Everolimus רעיל למערכת הרבייה (כגון ניוון של צינורות הזרע של האשכים), הריאות (הגדלת מקרופאגים מכתשית) וללבלב (דגרנולציה של תאי הפרשה). ממצאים אלו מהווים בסיס לניטור בטיחות קליני.

התכונות הכימיות של אוורולימוס - מהמבנה המולקולרי שלו ועד לפרמטרים פיזיקליים, ליציבות ותגובתיות - קובעות ביחד את יעילותו ובטיחותו כתרופה. השלד המקרולידי שלו, מסיסות המים הנמוכה וההיגרוסקופיות שלו, בין שאר המאפיינים, מציבים אתגרים לפיתוח הפורמולה וניתן לבצע אופטימיזציה באמצעות שינויים מבניים. הבנת התכונות הכימיות הללו תורמת לתכנון משטרי מינון רציונליים יותר, חיזוי אינטראקציות תרופתיות ובסופו של דבר לשיפור תוצאות הטיפול הקליניות.

תגיות פופולריות: everolimus cas 159351-69-6, ספקים, יצרנים, מפעל, סיטונאי, קנייה, מחיר, בתפזורת, למכירה