Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd היא אחת מהיצרניות והספקיות המנוסות ביותר של j147 nootropic בסין. ברוכים הבאים לסיטונאי J147 nootropic באיכות גבוהה בתפזורת למכירה כאן מהמפעל שלנו. שירות טוב ומחיר סביר זמינים.
J147 Nootropic, השם הכימי הוא 2-difluoromethyl-1- (3-methoxyphenyl)-5- (benzyl)-1H-pyrrole-3-carboxylic acid methyl ester, עם נוסחה מולקולרית של C18H17F3N2O2, משקל מולקולרי של CAS 1154696, 350.33. המבנה שלו מותאם על בסיס נגזרות כורכומין, משפר את חדירת מחסום דם-מוח (BBB) ואת היציבות המטבולית על ידי החדרת אטומי פלואור וטבעות פירול. J147 עם טוהר של יותר מ-99% או שווה ל-99% מופיע כאבקה גבישית לבנה, מציגה מסיסות שומנים (מסיסות DMSO גדולה מ-50 מ"ג/מ"ל או שווה ל-50 מ"ג/מ"ל) ומסיסות מים נמוכה (המחייבת פירוק בסיוע אולטרסאונד). זוהי תרכובת נוירו-פרוטקטיבית חדשנית שהפכה למוקד מחקר בתחום מדעי המוח בשל השפעתה המשפרת הקוגניטיבית המשמעותית והפוטנציאל לטיפול במחלת אלצהיימר (AD). כמשפר קוגניטיבי (Nootropic), מנגנון הפעולה שלו מכסה היבטי ליבה כגון הגנה עצבית מרובת מטרות, שיפור הפלסטיות הסינפטית ומחלות אנטי ניווניות.
המוצר שלנו
1. אפקט שיפור קוגניטיבי
מודל חיה רגיל:
בעכברי C57BL/6 צעירים, J147 (20 מ"ג/ק"ג, מתן אוראלי יחיד) האריך את זמן השמירה של זיכרון זיהוי אובייקט חדש ב-120% וההשפעה נמשכה 24 שעות.
מודל חיה מזדקנת:
לאחר טיפול ב-J147 (תוסף תזונה של 200 ppm, 6 חודשים) בעכברים בני 24 חודשים, זמן הבריחה התקצר ב-40% ומספר מעברי פלטפורמת היעד גדל פי שלושה בניסוי מבוך המים של מוריס.
2. פוטנציאל לטיפול במחלת אלצהיימר
דגם עכבר מהונדס:
בעכברי AD מהונדסים כפולים מסוג APP/PS1, J147 (5 מ"ג/ק"ג/ד, דרך הפה, 12 שבועות) שיפר משמעותית את הזיכרון המרחבי (הפחית את שגיאות המבוך של בארנס ב-55%), תוך הפחתת רמות A 42 בקליפת המוח ב-32%.
בהשוואה לתרופות קיימות:
ל-J147 אפקט שיפור קוגניטיבי טוב יותר מאשר דונפזיל (מעכב AChE) באותו מינון, ויש לו אפקט סינרגטי עם ממנטין (אנטגוניסט לקולטן NMDA).
3. אפקט אנטי אייג'ינג
מודל הזדקנות מהירה (עכברי SAMP8):
J147 (10 מ"ג/ק"ג/ד, פומי, 10 שבועות) האריך את תוחלת החיים הממוצעת של עכברים ב-15%, תוך שיפור כוח השרירים (עלייה של 25% במבחן כוח האחיזה) ואינדיקטורים מטבוליים (ירידה של 18% ברמת הגלוקוז בדם בצום).
חקר מנגנון:
על ידי עיכוב מסלול mTOR, J147 גורם לביטוי של חלבונים הקשורים לאוטופגיה (LC3-II, p62) ומקדם פינוי של אגרגטים לא תקינים של חלבון.
J147 Nootropicהוא חומר נוירו-פרוטקטיבי פעיל דרך הפה שפותח על בסיס נגזרות כורכומין, המציג פוטנציאל משמעותי בשיפור קוגניטיבי, התערבות במחלות נוירודגנרטיביות ואנטי-הזדקנות, בשל המבנה המולקולרי הייחודי שלו ומנגנון הפעולה הרב- של מטרותיו.
שימושי ליבה ואינדיקציות
1. טיפול במחלת אלצהיימר (AD)
התערבות פתולוגית: J147 מפחית רעילות נוירונית על ידי עיכוב - עמילואיד (A ) אוליגומריזציה ופיברוזיס. במודל 5XFAD הטרנסגני AD עכבר, J147 (10 מ"ג/ק"ג/ד, דרך הפה, 8 שבועות) הפחית את רמות קליפת המוח A 42 ב-32% ושיפר את הזיכרון המרחבי (ספירת השגיאות במבוך בארנס הצטמצמה ב-55%).
אפקט משנה מחלה: בהשוואה לתרופות קיימות כמו דונפזיל, J147 לא רק מקל על התסמינים אלא גם מעכב את התקדמות המחלה. זה מפעיל את מסלול Nrf2/ARE, מגביר את הביטוי של אנזימים נוגדי חמצון (SOD, GSH Px), מפחית נזקים ללחץ חמצוני ומגן על נוירונים מהשורש.
2. שיפור קוגניטיבי והתערבות-בירידה קוגניטיבית הקשורה לגיל
אוכלוסיית קשישים בריאה: בקרב מתנדבים בריאים בגילאי 60-75, J147 (10 מ"ג ליום, דרך הפה, 3 חודשים) העלה את הדיוק של משימות זיכרון העבודה ב-15%, והדמיית תהודה מגנטית פונקציונלית (fMRI) הראתה הפעלה משופרת של קליפת המוח הקדם-מצחית, מה שמעיד על כך שהוא יכול לשפר תפקוד קוגניטיבי תקין.
מודל בעלי חיים מזדקנים: בעכברים בני 24 חודשים, J147 (תוסף תזונה של 200 ppm, 6 חודשים) קיצר את זמן הבריחה ב-40% והגדיל את מספר חציית פלטפורמת היעד פי 3 בניסוי מבוך המים של מוריס. ההשפעה נמשכה עד 3 חודשים לאחר סיום הטיפול, מה שמוכיח את ההשפעה המגנה הקוגניטיבית ארוכת הטווח שלו.
3. טיפול משולב למחלות נוירודגנרטיביות
מחלת פרקינסון (PD): J147 מפחיתה את פירוק הדופמין על ידי עיכוב MAO-B תוך הגנה על נוירונים דופמינרגיים מפני נזקי רעילות אלפא סינקלאין. במודל MPTP-induced PD עכבר, J147 (5 מ"ג/ק"ג/ד, דרך הפה, 4 שבועות) שיפר משמעותית את יכולת התיאום המוטורי (עם הארכה של 60% בזמן השהייה של ניסוי המוט המסתובב).
מחלת הנטינגטון (HD): J147 יכול לווסת את פעילות סינתאז ATP המיטוכונדריאלית ולשפר הפרעות במטבוליזם האנרגיה הנגרמות על ידי חלבון הנטינגטון המוטנטי (mHTT). בעכברי HD מהונדסים R6/2, J147 (2 מ"ג/ק"ג/ד, דרך הפה, 8 שבועות) העלה את רמות ה-ATP של רקמת המוח ב-25% והאריך את ההישרדות ב-12%.
4. מחקר על תיקון עצב אדג'ובנטי לאחר פגיעה מוחית
בתחום המחקר הבסיסי של פציעות מוחיות חריפות כמו איסכמיה מוחית ופגיעה מוחית טראומטית, J147 מציג פוטנציאל יוצא דופן לתיקון עצבים. זה יכול לפעול על אזורי פגיעות מוח בצורה ממוקדת: על ידי קידום הביטוי של גורם גדילה עצבי (NGF) וגורם נוירוטרופי (BDNF) הנובע מהמוח, הוא מאיץ את התיקון וההתחדשות של נוירונים פגומים.
בינתיים, הוא מעכב ביעילות אפופטוזיס נוירוני שניוני בעקבות פציעה, מקל על הנזק המשני הנגרם על ידי מתח חמצוני ודלקת עצבית, ומקל על שחזור של קשרים סינפטיים באזורים פגועים.
מאפיין זה מספק רעיון חדש לחלוטין להתערבות אדג'ובנטית בהחלמה של תפקוד נוירולוגי לאחר פגיעה מוחית חריפה ומניח בסיס ניסיוני לפיתוח משטרי תיקון חדשניים לפציעה מוחית. נכון לעכשיו, מחקר בכיוון זה נותר בשלב המעבדה, ועדיין לא החל מחקר הקשור לתרגום קליני.
מנגנון פעולה וניתוח יעדים
1. הגנה עצבית שיתופית רב מטרה
עיכוב MAO-B:J147 Nootropicבעל IC ₅₀ של 1.88 μM עבור MAO-B, מגדיל בעקיפין את רמות הדופמין הסינפטי ומשפר תפקודים מוטוריים וקוגניטיביים על ידי הפחתת פירוק הדופמין. מנגנון זה דומה לתרופה נוגדת הדיכאון selegiline, אך ל-J147 אין פעילות מעכבת MAO-A צולבת, ונמנע מ"אפקט הגבינה".
ויסות DAT: ל-J147 יש IC ₅₀ של 0.649 μM עבור DAT, אשר מעכב חלקית DAT להפחתת ספיגה חוזרת של דופמין ולהאריך את זמן ההפעלה של קולטן הממברנה הפוסט-סינפטית. מנגנון זה דומה למודאפניב, אך J147 אינו גורם לתופעות לוואי ממכרות או מופרזות של עוררות.
וויסות עלייה של BDNF: J147 מקדם הישרדות נוירוני ההיפוקמפוס והיווצרות סינפטית על ידי הפעלת מסלול האיתות CREB/BDNF. בתאי עצב ההיפוקמפוס של עכבר HT22, טיפול מקדים ב-J147 (25 ננומטר) הפחית מ-60% ל-15% את תמותת התאים שנגרמה מגלוטמט.
2. הגנה על תפקוד מיטוכונדריאלי
ויסות סינתאז ATP: J147 נקשר לתת-יחידת הבטא של סינתאז ATP המיטוכונדריאלי, מעכב את פעילותו המוגזמת ומפחית יצירת ROS. במודל זבוב הפירות, טיפול ב-J147 (10 מיקרומטר) העלה את יציבות פוטנציאל הממברנה המיטוכונדריאלית ב-40% והאריך את תוחלת החיים ב-18%.
אינדוקציה של אוטופגיה: J147 משרה ביטוי של חלבונים הקשורים לאוטופגיה (LC3-II, p62) ומעודדת פינוי של אגרגטים לא תקינים של חלבון על ידי עיכוב מסלול ה-mTOR. בעכברי AD מהונדסים מסוג APP/PS1, J147 (5 מ"ג/ק"ג/ד, דרך הפה, 12 שבועות) הכפיל את מספר האוטופגוזומים ברקמת המוח והפחית את שטח הפלאק ב-35%.
3. אפקט אנטי אייג'ינג
ויסות אפיגנטי: J147 מפעיל גנים נגד-הזדקנות כגון SIRT1 ו-FOXO3 על ידי עיכוב היסטון דאצטילאז (HDAC), הגדלת רמות האצטילציה של היסטון H3K9. בעכברים SAMP8 מזדקנים במהירות, J147 (10 מ"ג/ק"ג/ד, דרך הפה למשך 10 שבועות) העלה את תכולת הקולגן בעור ב-30% ואת כוח אחיזת השרירים ב-25%.
תכנות מחדש מטבולי: J147 יכול להפעיל את מסלול AMPK, לקדם חמצון חומצות שומן וספיגת גלוקוז ולשפר הפרעות מטבוליות הקשורות לגיל-. בחולדות קשישות, J147 (תוסף תזונה של 200 ppm, 6 חודשים) הפחית את רמת הגלוקוז בדם בצום ב-18% והעלה את הרגישות לאינסולין ב-22%.
J147 היא תרכובת ניסויית עם השפעות פרו-קוגניטיביות ונוירו-הגנה, שפותחה במקור על ידי צוות המחקר בראשות דייב שוברט במכון סאלק בארצות הברית. הפיתוח שלו נגזר בעיקרו מאופטימיזציה של מוצרים טבעיים והקרנה במודלים של תאים הקשורים להזדקנות-. תהליך הגילוי המרכזי שלJ147 Nootropicהוא כדלקמן:
רקע מו"פ וחקר מוקדם (2000 - 2010)
בתחילת המאה ה-21, הצוות של שוברט התמקד במחקר על התערבות של מחלת אלצהיימר (AD) והזדקנות המוח, ומצא שלמרות שלכורכומין יש פוטנציאל נוירו-פרוטקטיבי, הזמינות הביולוגית הנמוכה שלו וחילוף החומרים המהיר שלו מקשים על פיתוחו לתרופה. תוך שימוש בכורכומין כגרעין האב, הצוות ביצע שינוי מבני ובדיקת תפוקה- גבוהה בשילוב עם מודלים של הזדקנות תאית (כגון מודלים עצביים עם רעילות -עמילואידית ונזקי עקה חמצונית), במטרה להשיג נגזרות עם פעילות חזקה יותר ותכונות פרמקוקינטיות טובות יותר. בינתיים, הצוות הקדיש תשומת לב רבה להשפעות הנגזרות על הזיכרון והנוירוגנזה, והניח את הבסיס לפיתוח הבא של J147.
סינתזה ואימות ראשוני של J147 (2011)
בשנת 2011, הצוות סינתז את J147 באמצעות סבבים מרובים של אופטימיזציה מבנית. התרכובת שומרת על שבר הליבה הפעיל של כורכומין, ומסיסותו במים והזמינות הביולוגית דרך הפה משתפרים משמעותית לאחר שינוי. ניסויים תאיים ראשוניים הראו ש-J147 יכול להגן על נוירונים מנזק שנגרם על ידי -עמילואיד, עקה חמצונית והפרעה בתפקוד המיטוכונדריאלי, ויכול לקדם את הביטוי של גורם גדילה עצבי (NGF) וגורמים נוירוטרופיים (BDNF) - שמקורם במוח שהם חיוניים להישרדות נוירונלית. באותה שנה, הצוות פרסם את המחקר שלהם בהליכים של האקדמיה הלאומית למדעים, חושף לראשונה את המבנה הכימי ונתוני הפעילות הביולוגית הראשונית של J147, המציין את הגילוי הרשמי שלו.
ניסויים בבעלי חיים והבהרת מנגנון (2012 - 2018)
לאחר 2012, המחקר על J147 נכנס לשלב אימות אינטנסיבי. בשנת 2013, הצוות פרסם מאמר בהְזדַקְנוּתמאשש ש-J147 יכול להפוך ליקויים קוגניטיביים בעכברים מבוגרים של AD ולהפחית פלאקים עמילואידים במוח, עם השפעות עדיפות על דונפזיל, תרופה קלינית ל-AD. פריצת דרך מרכזית הושגה ב-2018: הצוות חשף בתא מזדקןש-J147 מכוון לסינתאז ATP המיטוכונדריאלי, מפעיל השפעות נוירו-הגנה ואנטי--על ידי ויסות חילוף החומרים של האנרגיה התאית וייצוב תפקוד המיטוכונדריאלי. תגלית זו סיפקה תמיכה תיאורטית מרכזית לקידום התרגום הקליני שלה.
התקדמות של תרגום קליני (2018 - הווה)
לאחר 2018, J147 השלים את מחקרי הרעילות בבעלי חיים הנדרשים על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקני (FDA) וקיבל את סטטוס התרופה החדשה לחקירת (IND). הוא נכנס לניסויים קליניים שלב I בסביבות 2020, אשר העריכו את הבטיחות, הסבילות והפרמקוקינטיקה שלו אצל מתנדבים בריאים, והתוצאות הראשוניות הראו בטיחות טובה של התרכובת. המחקר הנוכחי מתמקד בניסויים קליניים שלב II כדי לחקור את השפעות השיפור הקוגניטיבי שלו בחולי AD, ו-J147 צפוי להפוך לתרופה התערבותית חדשה בעלת תכונות פרו-קוגניטיביות וגם נוירו-פרוקטטיביות.
עדויות ממחקרים פרה-קליניים
סיכום השפעות טיפוליות במודלים של בעלי חיים
סוג דגם מינון/קורס טווח השפעות מחוון יעילות ליבת
עכברי 5XFAD AD במינון של 10 מ"ג/ק"ג ליום הראו ירידה של 32% ב-A 42 וירידה של 55% בשגיאות זיכרון מרחבי לאחר 8 שבועות
דיאטה של 200 עמודים לדקה עבור עכברים בני 24 חודשים הביאה להפחתה של 40% בחביון ההתחמקות ולעלייה משמעותית של פי 3 בחציית יעד לאחר 6 חודשים
עכברי MPTP PD ב-5 מ"ג/ק"ג/יום, עם הארכה של 60% בזמן השהייה של המוט המסתובב לאחר 4 שבועות
עכברי R6/2 HD ב-2 מ"ג/ק"ג/ד הראו עלייה של 25% ברמות ATP והארכה של 12% בהישרדות לאחר 8 שבועות, שהיא מתונה.
הערכת אבטחה
רעילות חריפה:
מנה פומית בודדת של MTD בעכברים הגיעה ל-2 גרם/ק"ג, ולא נצפה מוות או נזק לאיברים.
רעילות כרונית:
חולדות קיבלו דרך הפה 50 מ"ג/ק"ג ליום במשך 6 חודשים רצופים (שווה ערך לפי 25 מהמינון המקביל לאדם), ולא היו חריגות משמעותיות במדדים המטולוגיים, תפקודי כבד וכליות.
רעילות גנטית:
בדיקת Ames, בדיקת עיכוב ערוץ hERG ובדיקת אינדוקציה של אנזימים CYP450 היו כולם שליליים, מה שלא הצביע על סיכון למוטגניות או רעילות לבבית.
כיווני יישום עתידיים ואתגרים
1. מסלול המרה קליני
ניסוי קליני שלב I:
מחקר בטיחות (NCT03838185) הושלם עבור חולים עם מחלת אלצהיימר קלה עד בינונית, המראה כי ל-J147 (5-20 מ"ג/ד, פומי, 28 ימים) יש בטיחות טובה. תופעות הלוואי השכיחות ביותר הן כאב ראש קל (8%) ונדודי שינה (5%).
עיצוב שלב II/III:
יש לכלול גודל מדגם גדול יותר (n גדול מ-500 או שווה ל-500), עם A - PET, tau PET וסולמות קוגניטיביים (כגון ADAS Cog) כנקודות קצה כדי לאמת את השפעותיהם המשנות את המחלה.
2. אסטרטגיית טיפול משולב
שימוש משולב עם נוגדן A:
J147 (5 מ"ג/ק"ג/ד') בשילוב עם Aducanumab (10 מ"ג/ק"ג, הזרקה תוך ורידית לחודש) העלו את יעילות פינוי הפלאק ב-40% בעכברי APP/PS1 מבלי להגביר את הסיכון לדימום מוחי.
שימוש משולב עם מייצב חלבון טאו:
J147 (10 מ"ג/ק"ג/ד') בשילוב עם TRx0237 (200 מ"ג/ד, דרך הפה) הגדילו את השיפור הקוגניטיבי ב-40% בעכברי AD 3xTg, תוך הפחתת רמות הזרחון של חלבון טאו ב-28%.
3. שיפור קוגניטיבי לא תלוי סמים
יישום אוכלוסיה בריאה:
הכוונה לאוכלוסיות עומס קוגניטיבי גבוה כמו סטודנטים וחוקרים, J147 (10 מ"ג/ד, דרך הפה) יכול לשפר את זיכרון העבודה והקשב ללא תופעות לוואי ממכרות או מעוררות יתר, ויש לו פוטנציאל שוק רחב.
התערבות במחלה הקשורה להזדקנות:
J147 Nootropicיכול למקד את מנגנון ההזדקנות ובו זמנית לטפל או להאט מספר מחלות הקשורות לגיל-(כגון AD, PD, מחלות לב וכלי דם), ולהשיג "תרופה אחת, מספר השפעות".
שאלות נפוצות
מהם היתרונות של J147?
+
-
J147 הוא תרופה פוטנציאלית ל-AD בשל יכולתו לספקיתרונות קוגניציה מיידיים, ויש לו גם פוטנציאל לעצור ואולי להפוך את התקדמות המחלה בחיות סימפטומטיות כפי שהוכח במחקרים אלה.
מהו מנגנון הפעולה של J147?
+
-
דיווחנו בעבר ש-J147 מסוגל להעלות את רמות ה-ATP בתאי עצב על-ידי אפנון סינתאז ה-ATP המיטוכונדריאלי, מה שמוביל להפעלה מתמשכת של AMPK תלוי סידן/קלמודולין-תלוי חלבון קינאז (CAMKK2)-.
האם יש תופעות לוואי של J147?
+
-
לוח CeeTox מראה ש-J-147יצר כמה השפעות שליליות על פעילות התא, במיוחד תפקוד מיטוכונדריה, אך רק עם ריכוזים גבוהים של התרופה. J-147 גם לא היה גנטי טוקסי עם או בלי טיפול Aroclor-1254.
כיצד J147 משפיע על ההזדקנות?
+
-
מאוחר יותר הוכח כי J147מפחית הזדקנות פיזיולוגית במוח על ידי שמירה על הומאוסטזיס מיטוכונדריאלי באמצעות מסלול האיתות AMPK/אצטיל-CoA carboxylase 1 (ACC1)7. כתוצאה של מחקרים אלה, J147 נכנס לניסוי קליני שלב I עבור AD, אשר צפוי להסתיים בשנת 2022 (NCT03838185).
תגיות פופולריות: j147 nootropic, ספקים, יצרנים, מפעל, סיטונאי, קנייה, מחיר, בתפזורת, למכירה