אבקת SR9011הוא תרכובת מחקר, השייכת לקטגוריית האגוניסט של הקולטן Rev-erba. זה בעיקר מכוון ומסדיר את הביטוי של גנים הקשורים לשעון הביולוגי. בצורת האבקה שלה, הוא משמש בדרך כלל במחקר מעבדה ויש לו השפעות רגולטוריות פוטנציאליות על מטבוליזם, אנטי דלקתיות ופעילויות נגד גידולים. מחקרים הראו כי SR9011 יכול לעכב את גני ה- BMAL1 והשעון על ידי הפעלת ה- REV-erba / קולטנים, ומשפיעים על הקצב הצירדי, ובכך להפריע למטבוליזם של גלוקוז וליפידים ולשפר את השמנת יתר וסוכרת. בנוסף, נמצא כי הוא גורם לאפופטוזיס באופן סלקטיבי בתאי סרטן, אך יש לו רעילות נמוכה יחסית לתאים רגילים. הערות: SR9011 טרם אושר לשימוש אנושי והוא מיועד רק למטרות מחקר. בטיחותה לטווח הארוך, הפרמקוקינטיקה ותופעות הלוואי שלה עדיין דורשות מחקר נוסף. על המשתמשים לעקוב בקפדנות אחר פרוטוקולי מעבדה ולהימנע מבליעה מקרית או במגע עם ממברנות ריריות. בעת הרכישה, בחר ספק בעל מוניטין כדי להבטיח טוהר ואיכות, ועקוב אחר תקנות רלוונטיות לאחסון (למשל, ב -20 מעלות במקום חשוך). נכון לעכשיו, ערך המחקר של SR9011 מרוכז בעיקר בתחומי המחלות המטבוליות וסרטן, אך עדיין יש לאמת את סיכויי היישום הקליני.
|
|
|
SR9011 COA אבקה
מידע כימי בסיסי
אבקת SR9011 היא קולטן גרעיני מסונתז באופן מלאכותי Rev-erb / אגוניסט. שמו הכימי הוא 3-[[[(4-כלורופניל) מתיל] [(5-nitro-2-thienyl) מתיל] אמינו] מתיל] -n-pentyl-1-pyrrolidinamide, עם הנוסחה המולקולרית של C₂₃Hln₄o₃ ומשקל מולקולרי של 479.04 גרם/מול. המבנה הכימי שלו מכיל קבוצות מפתח כמו טבעת התיאניל, טבעת פירולידין וקבוצת כלורופניל, שקובעים באופן קולקטיבי את פעילותה הביולוגית.
תכונות פיזיקליות וכימיות
מראה וצורה
אבקת SR9011 היא בדרך כלל מוצק צהוב לבן עד בהיר עם טוהר של מעל 98% (מזוהה על ידי HPLC). המוצר בעל הטוניון הגבוה הוא קריטי לאמינות תוצאות הניסוי, במיוחד בניסויים של תאים ובעלי חיים.
מְסִיסוּת
DMSO (דימתיל סולפוקסיד): מסיסות היא 2 מ"ג/מ"ל (פתרון ברור), והיא ממס נפוץ במעבדה.
אתנול: מסיסות גבוהה יחסית, אך הערך הספציפי משתנה בהתאם לספק.
מים: הם כמעט בלתי מסיסים וצריך להכין אותו כפתרון עובד עם ממס עוזר (כמו DMSO או אתנול).
כלורופורם, מתנול: מסיס חלקית, אך יעילות הפירוק נמוכה מזו של DMSO.
יציבות ואחסון
אחסון לטווח קצר: מומלץ לאחסן כ- 20 מעלות במקרר כדי למנוע הקפאה והפשרה חוזרת ונשנית.
אחסון לטווח הארוך: יש לאטום אותו ולהגן עליו מפני האור כדי למנוע חמצון ועדינות.
תנאי הובלה: בדרך כלל ארוז בקרח כחול או קרח יבש כדי להבטיח טמפרטורה יציבה.
פרמטרים פיזיים אחרים
צפיפות: בערך 1.3 גרם/ס"מ (ערך חזוי).
נקודת רתיחה: 642.8 מעלות (ערך חזוי, בתנאי 760 מ"מ כספית).
נקודת פלאש: 342.6 מעלות (ערך חזוי).
מדד שבירה: 1.595 (ערך חזוי).
מקדם חומציות (PKA): 14.71 (ערך חזוי).
תכונות ביוכימיות
SR9011 הוא אגוניסט חזק של קולטני rev-erb / גרעין. מנגנון הפעולה שלו הוא כדלקמן:
Rev-erb: ic₅₀=790 nm (מעכב פעילות תעתיקית).
Rev-erb: ic₅₀=560 nm (מעכב פעילות תעתיקית).
על ידי הפעלת REV-ERB, SR9011 יכול לעכב את הביטוי של גנים הקשורים לקצב הצירדי כמו BMAL1 ושעון, ובכך מסדיר את השעון הביולוגי ואת התהליכים המטבוליים.
מטבוליזם שומן: במודלים של עכברים, SR9011 יכול להפחית את רמות השומנים בדם, להפחית את הצטברות השומן ולהגדיל את צריכת האנרגיה.
מטבוליזם גלוקוז: על ידי ויסות גנים הקשורים להפרשת אינסולין (כמו GCK ו- SLC2A2), זה משפר את סובלנות הגלוקוז.
תגובה דלקתית: מעכב את הביטוי של גורמים פרו-דלקתיים (כמו IL-6 ו- TNF-), ומפחית את התגובות הדלקתיות.
SR9011 יכול לעכב את פעילות המתנד הצירדי (כמו נוירונים SCN) דרך המסלול התלוי ב- Rev-ERB, וכתוצאה מכך:
הפחתה בפעילות הקטר בשלב האפל בעכברים.
שינויים ברמות הביטוי של גנים קצביים צירדיים (כגון PER2 ו- CRY1).
זמן ההחלמה עולה בקנה אחד עם זמן פינוי התרופות (<24 hours).
קווי תאי סרטן השד: SR9011 יכול לגרום למעצר מחזור תאי G0/G1 שלב ולמעכב את התפשטות (ללא קשר למצב ER או HER2).
תאי HepG2: מעכב ביטוי mRNA BMAL1 באופן תלוי rev -erb / - - - --נט.
מחקר Autophagy: מצמצם את מספר האוטופגוזומים, מה שמוביל להצטברות P62 וליזוזום.
מודל עכבר:
עיכוב תלוי מינון של ביטוי גנים כמו Serpine1 (מעכב מפעיל פלסמינוגן פיברינוליטי) ו- CYP7A1 (כולסטרול 7 - הידרוקסילאז).
התנהגות גלגל ריצה מופחתת, עם יעילות (ed₅₀=56 מ"ג/ק"ג) התואמת את היעילות המעכבת של גנים לתגובה של rev-erb.
מודל זברה: מווסת את ביטוי הקצב הצירדי של גנים אוטופגיים.
בטיחות ורעילות
מידע אזהרה
GHS07 מילת אזהרה: אזהרה (ממריץ עיניים, עור ודרכי נשימה).
הצהרת סכנה:
H315: גורם לגירוי בעור.
H319: גורם לגירוי בעיניים קשה.
המלצות תפעוליות
ללבוש כפפות מגן, משקפי מגן ומעיל מעבדה.
פועלים במכסה המנוע כדי להימנע משאיפת אבק או אדים.
יש לטפל בפסולת בהתאם לתקנות הבטיחות במעבדה.
שדות יישום
מטרות מחקר
מחקר על ביולוגיה של קצב צירדי.
חקר המנגנונים של מחלות מטבוליות (כמו השמנת יתר, סוכרת).
מחקר על ויסות מחזור תאי סרטן והזדקנות.
ערך קליני פוטנציאלי
למרות שהוא עדיין נמצא בשלב המחקר הפרה -קליני, SR9011 מראה פוטנציאל בטיפול בתסמונת מטבולית ובמחלות דלקתיות.
ויסות קצב צירדי וטיפול בהפרעות שינה
מנגנון ליבה
SR9011אֲבָקָה, כאגוניסט קולטן גרעיני / גרעין, מתערב ישירות בפעילות התנודה של מרכז הקצב הצירדי של היונקים - הגרעין העל -סופרצ'יזמה (SCN) על ידי עיכוב הביטוי של גורמי התמלול BMAL1 ושעון. במודל העכבר, הזרקה תוך רחמית יחידה (100 מ"ג/ק"ג) יכולה לעכב לחלוטין את התנהגות גלגל הריצה בשלב האפל וההשפעה נעלמת לחלוטין תוך 24 שעות, מה שמצביע על אופיו הפיך.
נתוני מחקר פרה -קליניים
דגם תסמונת Jet Lag:בניסוי העכבר Jet -Lag המדומה, SR9011 יכול להאיץ את מהירות האיפוס של הקצב הצירדי ולקצר את הזמן הנדרש להתאמה לאזור זמן חדש ב- 40%.
הפרעת משמרת שלב שינה:עבור פיברובלסטים הנגזרים מחולים עם הפרעות שינה שאינן שעתיים, בתרבות חוץ גופית, SR9011 יכול לשחזר את הביטוי הקצבי-קדדי של הגן PER2, עם עלייה של משרעת של 65%.
סימולציה של עבודה משמרת:במודל העכבר המשמרת הכפויה, מתן רציף למשך 7 ימים יכול לשפר את הגמישות הקוגניטיבית ולהפחית את שיעור השגיאות ב- 32%.
יישומים קליניים פוטנציאליים
טיפול ממוקד בתסמונת עיכוב שלב שינה (DSPD)
הקלה בתגובת אזור הזמן המופעלת על ידי נסיעות באזור חוצה זמן
התערבות של הפרעה בקצב הצירדי בעובדי משמרת
התערבות לתסמונת מטבולית
ויסות מטבוליזם שומן
אבקת SR9011מפעיל את קולטן ה- Rev-ERB ומעכב את הביטוי של האנזים המפתח SREBP1C לסינתזת שומן, תוך קידום פעילות הגן הקשור להתמוטטות השומן. במודל העכבר DIO (השמנת יתר הנגרמת על ידי דיאטה):
מתן רציף למשך 28 יום (100 מ"ג/ק"ג ליום) יכול להפחית את משקל הגוף ב -18%
משקל כרית השומן האפידדימלית יורד ב- 42%
רמות חומצות השומן ללא פלזמה יורדות ב -31%
הומאוסטזיס גלוקוז משתפר
רגישות לאינסולין: במודל עכבר סוכרת דו-סוגית, SR9011 יכול להחזיר את הביטוי של מצע קולטן אינסולין בכבד (IRS-2), ולהגדיל את קצב עירוי הגלוקוז ב -2.3 פעמים.
עיכוב אנבוליזם של גלוקוז: על ידי עיכוב הביטוי של גנים PEPCK ו- G6Pase, צום רמות הגלוקוז בדם יורדות ב 28%.
הגנה על תאים: בקו התא Min6, טיפול מקדים SR9011 יכול להפחית את אפופטוזיס התא הנגרם על ידי IL-1 ב- 57%.
ניהול דיסליפידמיה
הפחיתו את הכולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL) ב- 35%
הגדל את הכולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות גבוהה (HDL) ב 22%
הפחית
סיוע לטיפול בסרטן
ויסות מחזור תאים
בקווי תאי סרטן השד (MCF-7, MDA-MB-231), SR9011 מראה:
שיעור תאי הפאזה G0/G1 עולה ב- 45%
מספר תאי הפאזה S יורד ב- 38%
הביטוי של ציקלון D1 יורד ב- 72%
הביטוי של p21 עולה פי 3.6
עיכוב שטף אוטופאגיה
בתאי סרטן הכבד של HepG2, טיפול SR9011 מוביל להפחתה של 63% במספר האוטופגוזומים
היחס בין LC3-II/LC3-I יורד ב- 51%
ההצטברות של חלבון p62 עולה ב -2.8 פעמים
טיפול משולב המשפר את היעילות
בשילוב עם ציספלטין, ניתן להפחית את ערך ה- IC50 של קווי תאי סרטן השחלות (SKOV3) מ- 8.2 מיקרומטר ל- 3.1 מיקרומטר
בשילוב עם paclitaxel, ניתן להגדיל את שיעור האפופטוזיס של תאי סרטן השד מ- 22% ל- 58%
במודלים של קסנוגרפט סרטן ריאות, בשילוב עם נוגדן PD-1, נפח הגידול מצטמצם ב- 73%
התערבות למחלות ניווניות
מודל מחלת אלצהיימר
בעכברים טרנסגניים 5XFAD, מתן רציף של SR9011 למשך 8 שבועות יכול:
צמצם את שטח הלוח ב -39%
שחזר את הצפיפות הסינפטית בהיפוקמפוס ל 82% מרמת סוג הבר
שפר את הביצועים במבחן מבוך המים של מוריס, כאשר חביון הבריחה קוצר על ידי 47%
הגנה על מחלות פרקינסון
במודל העכבר הנגרם על ידי MPTP,SR9011אֲבָקָהפַּחִית:
להגן
שחזר את רמות הדופמין בסטריאטום ל 71% מהבסיס
שפר את הביצועים במבחן הרוטרוד, עם עלייה פי 2.3 במשך השהות
מנגנון ויסות דלקתי
עיכבו את ההפעלה של דלקת NLRP3 במיקרוגליה, עם ירידה של 64% בהפרשת IL-1
צמצם את הביטוי של GFAP באסטרוציטים ב- 39%
צמצם את רמת ה- TNF- בנוזל המוחיות ב 52%
ביצועים מוטוריים משופרים
שיפור הסיבולת
במודל העכבר של תרגיל הסיבולת, קבוצת הניהול SR9011:
מרחק ריצה מוגבר ב 43%
ספיגת חמצן מקסימאלית משופרת (VO2max) ב- 28%
עלייה בצפיפות המיטוכונדריה של שרירים ב -36%
התאוששות שרירים מואצת
במודל פגיעה בשרירים הנגרם על ידי פעילות גופנית אקסצנטרית, SR9011 יכול:
צמצם את דליפת הקריאטין קינאז (CK) ב- 47%
להאיץ את התאוששות חוזק השרירים לרמת הבסיס ב- 89%
לעכב את הביטוי של גורם דלקתי IL-6 ב- 62%
שפר את הגמישות המטבולית
לקדם את המרת שרירי השלד ממטבוליזם של גלוקוז לחמצון חומצות שומן
עלייה בשיעור חילוף החומרים במנוחה ב -19%
שיעור מוגבר של אספקת אנרגיית השומן במהלך האימון ב- 31%
תגיות פופולריות: אבקה SR9011, ספקים, יצרנים, מפעל, סיטונאות, קנייה, מחיר, בתפזורת, למכירה