Leuprorelin acetateהוא תשע פפטיד סינטטי עם הנוסחה המולקולרית C59H84N16O12, CAS 74381 - 53 - 6, ומשקל מולקולרי של 1209.40. בשל ההידרופיליות שלה, הרגישות להשפלת אנזים ורגישות ל- pH, יש לה חסרונות כמו זמינות ביולוגית נמוכה וחצי ביולוגי קצר - חיים, הדורשים ניהול תכוף וארוך-. זוהי תרופת גידול מבוססת הורמונים נפוצה נגד - תרופת גידול ותשעה אנלוגי סינטטי של פפטיד של הורמון משחרר גונדוטרופין (LHRH). מנגנון האנטי-גידול שלו הוא לעכב את הייצור והשחרור של גונדוטרופינים על ידי בלוטת יותרת המוח, ומעכב עוד יותר את תגובת השחלות והאשכים לגונדוטרופינים, ובכך מצמצם את ייצור האסטרדיול והטסטוסטרון. Leuprolin חומצה אצטית היא אנטגוניסט LHRH פעיל מאוד, עם הורמון לוטניזציה (LH) משחרר פי 100 מזה של LHRH. השפעתו המעכבת על תפקוד מערכת הגונדל המוחית חזקה יותר מזו של LHRH.
צורת המוצר שלנו
|
כובעי בקבוקים מותאמים אישית ופקקים:
|
|
|
פורמולה כימית |
C61H88N16O14 |
|
מסה מדויקת |
1269 |
|
משקל מולקולרי |
1269 |
|
m/z |
1269 (100.0%), 1270 (66.0%), 1271 (21.0%), 1210 (5.9%), 1212 (4.1%), 1211 (3.8%), 1211 (2.5%), 1212 (1.6%), 1212 (1.2%) |
|
ניתוח אלמנטרי |
C, 57.71; H, 6.99; N, 17.65; O, 15.64 |
סרטן הערמונית הוא הגידול השכיח ביותר במערכת האיברי המין הגבריה. נכון לעכשיו, השיטות העיקריות לטיפול בסרטן הערמונית כוללות הקרנות, כימותרפיה וטיפול במצור אנדרוגן. טיפול במצור הורמונים גברי הוא הבסיס לטיפול בסרטן הערמונית.Leuprorelin acetateניתן לבצע באמצעות סירוס כירורגי או דרך אסטרוגן, אנטי אנדרוגן ו/או גונדוטרופין - שחרור אנלוגים הורמוניים. בשנות השבעים של המאה העשרים, סינתזה של Schally LHRH - א 'לסירוס תרופות, הפחתת רמות הטסטוסטרון בגוף, וזכתה בפרס נובל על הישג זה. שללי מצא כי קולטני LHRH וביטוי הגן של הקולטנים היו גבוהים יותר בתאי סרטן הערמונית, והאמינו כי LHRH - A עשויה להשפיע ישירות על סרטן.
2. LA משמש לטיפול באנדומטריוזיס
אנדומטריוזיס היא מחלה גינקולוגית שפיכה שכיחה. מחקרים קליניים הבחינו כי בתהליך הטיפול התרופתי הנוכחי, נגעים נסגרים באופן זמני או חלקית, אך תמיד יש פעילות מטבולית ופוטנציאל צמיחה מחודשת. לפיכך, מטרת הטיפול התרופתי באנדומטריוזיס צריכה להיות להקל על תסמיני הכאב, לשפר את הפוריות ולעכב את הישנות הסימפטומים.
LA משמש לאנדומטריוזיס בגלל הזיקה החזקה שלה לקולטני GNHR יותרת המוח ורגישות נמוכה להשפלת פפטידאז. השימוש לטווח קצר ממריץ הפרשת יותרת המוח של גונדוטרופינים, וגורם לעלייה חולפת בהורמון הזקיק (FSH), הורמון לוטניזציה (LH) ואסטרדיול (E2). עם זאת, ארוך - מונח שימוש רציף מרוקן קולטני GNRH יותרת המוח, מה שמוביל לירידה ברמות FSH ו- LH, ובסופו של דבר מביא למצב אסטרוגן נמוך בגוף, וגורם להתנוונות של רירית הרחם והתנורים, ולהקלה על תסמינים.
גיל ההתבגרות המרכזי המוקדם נגרם כתוצאה מהפעלה מוקדמת של ציר הגונדל של יותרת המוח ההיפותלמי והפרשת פולסי LHRH. LA מפחית את הפרשת הורמוני המין על ידי עיכוב פעולת בלוטת יותרת המוח. לאחר ההזרקה זה יכול לגרום לעלייה חולפת בהורמון הלוטניזציה (LH) והורמון מגרה זקיק (FSH) בטווח הקצר, ובהמשך להוביל לירידה ברגישות יותרת המוח, וכתוצאה מכך ירידה מקבילה ב- LH ו- FSH. המלצות קליניות עבור נמוך - מינון קצר - שימוש במונח . 74 מקרים של גיל ההתבגרות המוקדם בקרב בנות טופלו במתן דרך הפה של MedroxyProgesterone Acetate והזרקה תת עורית של LA. מהתוצאות עולה כי LA יעיל יותר מאשר Medroxyprogesterone אצטט בעיכוב גונדוטרופינים יותרת המוח והפרשת גונדוטרופין, שליטה על התפתחות אופיינית מינית ועיכוב גיל העצם.
4. LA משמש לטיפול בשרירי רחם
קולטני LHRH נמצאו בשד, בשחלה וברירית הרחם, והערכה היא של- LHRH - A עשויה להיות השפעה מעכבת ישירה על סרטן. LA עשויה להפחית את ריכוז האסטרוגן האנדוגני, להפחית את סינתזת החלבון, לגרום לאטרופיה של רקמות קשורות, להוביל להפעלה של חומצות גרעין, לגרום לגידול ולהצטמצם הרחם, להקל על תסמינים של עלייה במשקל, דיסמנטים, אי -פרט, וליריומיומה ברחם ולהפחית דימום מרחן מאסיבי. Ito et al. השווה את האולטרה -תשתית של תאי פיברואיד לפני ואחרי הטיפול בלופרורלין ומצאה כי לאחר הטיפול, המיטוכונדריה של התאים התנפחה באופן משמעותי, גדלה הליזוזומים, נמק התאים והאפופטוזיס גדל והמספר פחת. מספר המיופיברילים בציטופלזמה הצטמצם באופן משמעותי בהשוואה לפני הטיפול, ונפח השבר ירד. מבחינה קלינית, הוא משמש בעיקר לטיפול לפני הניתוח, שיכול להפחית את נפח הגידול, לבטל תסמינים של אנמיה ולווסת מוגזמת ולהקל על הטיפול הכירורגי.
במחקר זה, LA שימשה כטיפול מסייע לחולי סרטן שד טרום גיל המעבר עם קולטן הורמונים ובלטון לימפה חיוביים כפולים. התוצאות הראו כי הטיפול באדג'ובנט אצל נשים לפני גיל המעבר עם קולטן חיובי במשך 3 חודשים עם סוכן השחרור של LA מתמשך- היה זהה יעילות כמו זו של משטר CMF (cyclophosphamide, methotrexate, 5- fluorouracil). לפיכך, LA שחרור מתמשך של 3 חודשים יכול לשמש כימותרפיה אלטרנטיבית עם פחות תופעות לוואי.
6. LA משמש לטיפול בדמנציה סנילית
בסימפוזיון הבינלאומי העשירי על מחלת אלצהיימר, דווח כי Leuprorelin ואימונותרפיה עשויים לשפר את הסימפטומים של חולי מחלת אלצהיימר. רופאים קליניים הבחינו כי חלק מהמטופלים הגברים עם מחלת אלצהיימר וגם סרטן הערמונית שיפרו את יכולותיהם הקוגניטיביות במהלך השימוש בלופרורלין. מחקרים אחרונים הראו שללאפרורלין יש גם השפעה של צמצום - רמות חלבון עמילואיד בעכברים.
Leuprorelin acetateהוא הורמון פפטיד מסונתז באופן מלאכותי עם שיטות סינתזה כימיות שונות. להלן תיאור מפורט של שיטות הסינתזה הכימית הנפוצה שלו:
שיטת סינתזת פאזה מוצקה וטכנולוגיית האופטימיזציה שלה
FMOC Solid - שיטת סינתזת שלב
באמצעות חומצות אמינו המוגנות על ידי FMOC כחומרי גלם, שרשרת פוליפפטיד בנויה באמצעות צימוד צעד. הצעדים הספציפיים כוללים הפעלת שרף, צימוד חומצות אמינו, הגנה מפני FMOC, צימוד חוזר ונשנה עד סינתזת שרשרת מלאה, ולבסוף חותך את השרף וטיהור להשגת מוצר היעד. היתרון בשיטה זו טמון בפעולה הפשוטה ותנאי התגובה הקלה שלה, אך נדרשת שליטה קפדנית על יעילות הצימוד כדי להימנע מייצור הפפטידים החסרים.
שיטת BOC Solid - שיטת סינתזת שלב
באמצעות חומצות אמינו מוגנות BOC כחומרי גלם, מבנה שרשרת פוליפפטיד מושגת באמצעות שלבים הדומים לשיטת FMOC. ההבדל העיקרי הוא ששימוש ב- TFA עבור הגנת הגנה של BOC מביא לתנאי תגובה עזים יותר אך יציבות גבוהה יותר של הקבוצה המגנה. שיטה זו מתאימה לסינתזת רצף מורכב, אך יש להקדיש תשומת לב לקורוזיות של TFA על הציוד.
סיוע במיקרוגל מוצק - שיטת סינתזת שלב
על בסיס סינתזת שלב מוצקה מסורתית -, מוצגת טכנולוגיית חימום מיקרוגל כדי לשפר משמעותית את קצב התגובה על ידי אופטימיזציה של כוח המיקרוגל (300-500W), טמפרטורת התגובה (35-50 מעלות) וזמן התגובה (3-6 דקות). נתונים ניסיוניים מראים ששיטה זו יכולה להגדיל את תפוקת הסינתזה של Leuprorelin ל- 81.3%, להגדיל את קצב התגובה ביותר מ- 16 פעמים ולהפחית את כמות חומצות האמינו בהן נעשה שימוש.
שיטת סינתזת שלב נוזלי ואסטרטגיית השיפור שלה
נוזל הגנת CBZ - שיטת סינתזת שלב
בעזרת חומצות אמינו מוגנות CBZ כחומרי גלם, מושגת צימוד באמצעות ריאגנטים לעיבוי (כמו EDC · HCl) בממסים אורגניים כמו אתיל אצטט. לשיטה זו היתרון של ירקות ממס, אך היא צריכה לפתור את בעיית טיהור הביניים. אסטרטגיית השיפור כוללת שימוש בכור זרימה רציף כדי לשפר את יעילות העברת המסה ולהגדיל את התשואה ליותר מ- 75%.
נוזל הגנת BOC - שיטת סינתזת שלב
חומצות אמינו המוגנות על ידי BOC סונתזו בממסים קוטביים חזקים כמו DMF, וקשירת שברים הושגה באמצעות הגנה מפני TFA. שיטה זו מתאימה לסינתזת פפטיד קצרה, אך היא צריכה להתייחס לנושא שאריות TFA. תוכנית האופטימיזציה כוללת שימוש בשרף חילופי יונים להסרת TFA, וכתוצאה מכך טוהר מוצר של מעל 99.5%.
טכנולוגיית חיבור שברים
מחלקים את שרשרת הפוליפפטיד ל -3 - 5 שברי חומצות אמינו וסנתז אותם בנפרד, ואז חבר אותם דרך נוזל - טכנולוגיית צימוד שלב. לדוגמה, תחילה מסנת את N - שברי טטראפפטיד מסוף ושברי פנטפפטיד C-terminal, ואז להשיג חיבור יעיל באמצעות קשרי תיואסטר. שיטה זו יכולה להפחית שגיאות מצטברות ולהגדיל את התשואה הכוללת ל 65%.
שיטת סינתזת שבר נוזל מוצק ויישומה החדשני
הכנת שבר שלב מוצק
C - שברי פנטפפטיד מסופניים סונתזו באמצעות שרף CTC כאסטרטגיית הגנה על Carrier ו- BOC. פרמטרי המפתח כוללים: החלפת שרף של 0.5-1.0mol/g, מגיב עיבוי מינון HBTU של 1.2 מקבילות, וזמן התגובה של 4 שעות. הניסוי מראה כי בתנאים מיטביים, טוהר השבר יכול להגיע ל 98.2%.
סינתזת שבר שלב נוזלי
באמצעות חומצות אמינו מוגנות FMOC כחומרי גלם, סינתזה N - טטראפפטיד מסוף בממסים מעורבים DMF/NMP. החידוש טמון בשימוש בטכנולוגיית עיבוי סיוע של מיקרוגל {}}}, אשר מקצרת את זמן התגובה משעה 6 עד 40 דקות המסורתית ומגדילה את התשואה ל 89%.
חיבור שברים וטיהור
חבר את שבר הפאזה המוצק - עם שבר שלב נוזלי- במערכת Pybop/HOBT וטוהר את מוצר היעד על ידי HPLC. פרמטרי המפתח כוללים: תגובה pH 7.5-8.0, טמפרטורה 25 מעלות וזמן תגובה שעתיים. שיטה זו הגדילה את טוהר הפפטיד הגולמי מ- 45%ל- 78%, וטוהר המוצר הסופי הגיע ל 99.8%.
טכנולוגיית סינתזה מיוחדת להכנות מיקרוספרה
שיטת קרם מים בשמן מים
לְהִתְמוֹסֵסLeuprorelin acetateבתמיסה של דיכלורומתאן של PLGA ליצירת שלב מימי פנימי, ואז מתפזר בתמיסה מימית PVA ליצירת תחליב מורכב. על ידי שליטה על מהירות ההערכה (800-1200 סל"ד) וטמפרטורה (25 מעלות), ניתן להכין מיקרוספרות בגודל חלקיקים של 50-150 מיקרומטר. לשיטה זו יכולת העמסת תרופות של 15% ושיעור שחרור פרץ של פחות מ -10%.
ייבוש ריסוס
תמיסת התרופה והפולימרים מתמוססים דרך מגדל ייבוש ריסוס ומתמצקים במהירות בזרימת גז חם ליצירת מיקרוספרות. פרמטרי המפתח כוללים: טמפרטורת אוויר כניסה של 60-80 מעלות, לחץ אריח של 0.2-0.5MPA וקצב הזנה של 5-10 מ"ל/דקה. שיטה זו יכולה להכין מיקרוספרות בגודל חלקיקים של 10-50 מיקרומטר ויציבות העמסת תרופות של ± 5%.
הפרדת פאזה
על ידי הוספת תמיסת הפולימר לא ממסים (כגון שמן סיליקון) כדי לגרום להפרדת פאזות, התרופה מכוסה למיקרוספרות. החידוש טמון בשימוש בטכנולוגיית קירור שיפוע (מ -4 מעלות ל -20 מעלות), מה שמקטין את נקבוביות פני השטח של המיקרוספרות מתחת ל -5% ומקטין משמעותית את אפקט שחרור הפרץ.
תגיות פופולריות: Leuprorelin Acetate CAS 74381-53-6, ספקים, יצרנים, מפעל, סיטונאות, קנייה, מחיר, בתפזורת, למכירה