הזרקת Artesunateהיא נגזרת חצי-סינטטית במים-של ארטמיסינין. מומלץ על ידי ארגון הבריאות העולמי ורשויות הפיקוח על התרופות ברחבי העולם כחומר-קו ראשון לטיפול במלריה חמורה, הוא מתאפיין בהתפרצות מהירה, בטיחות גבוהה ועמידות נמוכה לתרופות, והוא נמצא בשימוש נרחב בטיפול חירום בזיהומים חמורים של פלסמודיום פלציפרום במבוגרים וילדים. עם ההתקדמות בטכנולוגיות מחקר תרופתי, הקהילה האקדמית עברה מעבר לפרופיל האנטי- היחיד שלה נגד מלריה.
עדויות מצטברות חושפות שהמוצר מפעיל פעילויות תרופתיות מרובות כולל אנטי-דלקת, אנטי-גידול, אנטי-פיברוזיס וויסות חיסוני. הוא מאופיין בהשפעות מרובות- מסלולים ורב-מטרות ייחודיות, הוא הפך למוקד מחקר בשימוש חוזר בתרופות, ומציע כיווני מחקר חדשניים ופוטנציאל יישום לטיפול במחלות עקשנות כגון גידולים, הפרעות אוטואימוניות ופציעות איברים.
טופס המוצרים שלנו
Artesunate COA
מנגנונים פרמקולוגיים לא-אנטימלריים (הרחבת ליבה לשינוי ייעוד של תרופות)
מנגנון רגולציה של מתח חמצוני ורשת מוות תאי מתוכנת
עקה חמצונית לא מאוזנת ומוות תאים מתוכנת מופרע מהווים את הבסיס הפתולוגי של גידולים, פגיעה באיברים ונגעים דלקתיים.הזרקת Artesunateמפעיל השפעות ביולוגיות דו-כיווניות באמצעות -אפנון רב-ממדי של רמות עקה חמצונית והתערבות במסלולי מוות מתוכנתים מגוונים של תאים, עם תכונות תלויות- ו-תלויות של תאים- בולטות -, זה משמש כבסיס המולקולרי הליבה התומך בשימוש מחדש שלו. לעומת זאת, בתאי רקמה רגילים פגומים, הוא מווסת סטרס רגיל, מתון תאים רגילים. אפופטוזיס ומעורר השפעות הגנה של איברים-.
השפעות דו-כיווניות כאלה תואמות במדויק את הדרישות הפתולוגיות של מחלות שונות. באופן כללי, בתאי גידול מתרבים ונפגעים בצורה לא תקינה, artesunate גורם בעיקר ללחץ חמצוני ומפעיל מפלי מוות מתוכנתים של תאים כדי לדכא את התפשטות התאים ולהקל על אפופטוזיס. פרופטוזיס מייצגת את הכיוון הנחקר ביותר במחקר{2} במחקר שאינו{1}. מסלול ליבה אוניברסלי העומד בבסיס תפקודי ההגנה האנטי- של הגידול והאיברים- שלו. פרופטוזיס היא צורה חדשה של מוות תאי מתוכנת הנשענת על עומס ברזל והצטברות של חמצון שומנים, להבדיל ממסלולי אפופטוזיס ופירופטוזה קלאסיים.
Artesunate מפעיל פרופטוזיס באמצעות מנגנונים מרובים. מצד אחד, הוא מעלה בצורה ניכרת את מאגר הברזל הלאבילי בתאים ומשבש הומאוסטזיס של ברזל; עודף ברזל חופשי מייצר שפע של מיני חמצן תגובתיים (ROS) באמצעות תגובת פנטון, ומחמיר נזק חמצוני. מצד שני, הוא מעכב באופן ספציפי את הביטוי והפעילות של GPX4, חלבון רגולטורי מפתח של פרופטוזיס, חוסם את מסלול הפינוי של פרופטוזיס של שומנים סלולריים וכתוצאה מכך הצטברות מאסיבית של תוצרי חמצון שומנים, שבסופו של דבר מעורר פרופטוזיס בתאי המטרה. מנגנון זה זכה לתוקף נרחב בשורות תאי גידול שונות, כולל קרצינומה כבדית, סרטן ריאות וסרטן השד, ובכך מרסן ביעילות את התפשטות הגידול, פלישה וגרורות.
בינתיים, במודלים של איסכמיה של שריר הלב, הכליה, הכבד ואיברים אחרים -פציעת פגיעה חוזרת, artesunate מווסת באופן מתון פרופטוזיס כדי לרסן פרופטוזיס מוגזם בתאים נורמליים, להקל על נזק לאיברים חמצוניים ולהעניק השפעות הגנה.
מעבר לפררופטוזיס, artesunate מווסת במקביל מספר מסלולי מוות תאי מתוכנתים קנוניים ליצירת רשת רגולטורית סינרגטית. במסלול האפופטוטי המיטוכונדריאלי, artesunate מעלה ויסות פרו-אפופטוטי Bax ומוריד ויסות אנטי-אפופטוטי Bcl-2, פוגע בשלמות הממברנה המיטוכונדריאלית, מקדם שחרור ציטוכרום C, מפעיל את מפל הקספאז ומעורר מיטוכונדריאלי תלויי גידול בתאי מיטוכונדריה.
מתח קל-קצר טווח מקל על תיקון נזק תאי, בעוד שמתח מתמשך גורם לאפופטוזיס של תאי גידול, ומאפשר חיסול ספציפי של תאים פגועים. לוויסות פירופטוזיס, artesunate מדכא הפעלה של חלבונים פירופטוטים מרכזיים, מפחית שחרור של גורמים דלקתיים ומפחית פגיעה ברקמות המתווכת על ידי דלקת מוגזמת. יתר על כן, artesunate מווסת אוטופגיה ופריטינופאגיה. זה מתווך פירוק פריטין כדי לשחרר ברזל חופשי ולהגביר עוד יותר את ההשפעות הפררופטוטיות; בינתיים, הפעלה מתונה של אוטופגיה בתאים נורמליים מבטלת אברונים פגומים ומוצרים חמצוניים, מקלה על פגיעה בלחץ חמצוני ומשלימה את המערכת הפרמקולוגית המווסתת דו-כיוונית.
מנגנונים של מסלולי ויסות חיסון דלקתיים ומולדים
דלקת כרונית והפעלה חריגה של חסינות מולדת הם טריגרים ראשוניים לאלח דם, מחלות אוטואימוניות ונזק כרוני לאיברים.הזרקת Artesunateמווסת באופן דו-כיווני תגובות דלקתיות ומעצב מחדש הומאוסטזיס חיסוני מולד על ידי עיכוב מסלולים פרו-דלקתיים והפעלת מסלולים נוגדי חמצון, המהווים את מנגנון הליבה שלו לטיפול בהפרעות דלקתיות. מטרות הפעולה העיקריות שלו מרוכזות במפלי איתות דלקתיים קנוניים ובמסלולים נוגדי חמצון, המאפשרים עיכוב של הגברה של מפל דלקתי במקור והקלה על חדירת דלקת רקמות ופציעה.
במונחים של דיכוי מסלול דלקתי פרו-, artesunate חוסם בדיוק שלושה צירים דלקתיים ליבה: NF-κB, TLR4/MyD88 ו-NLRP3 inflammasome. כגורם שעתוק מאסטר השולט בדלקת, NF-κB שוכן בציטופלזמה בתנאי מנוחה; עם הפעלה לא תקינה, הוא עובר לגרעין כדי להתחיל שעתוק של גנים פרו- רבים רבים. Artesunate מעכב טרנסלוקציה גרעינית וזרחון של NF-κB, מפריע להעברת אותות דלקתית ומדכא התחלת דלקת בשורש. מסלול TLR4/MyD88 פועל כחיישן ליבה לאותות הקשורים לפתוגן- ונזק-.
התרופה מווסתת את הביטוי של חלבוני TLR4 ו-MyD88, מעכבת הפעלה במורד הזרם של מפלי אותות דלקתיים ומפחיתה תגובות דלקתיות הנגרמות על ידי עלבונות אקסוגניים ואנדוגניים. ה-NLRP3 inflammasome מתפקד כמרכז קריטי להגברה דלקתית. Artesunate מעכב את ההרכבה וההפעלה של NLRP3 inflammasome, חוסם קספאז-1-התבגרות והפרשה של ציטוקינים דלקתיים במורד הזרם. באמצעות ויסות של המסלולים הנ"ל, artesunate מפחית באופן משמעותי את רמות הסרום והרקמות של גורמי מפתח פרו-דלקתיים כולל TNF-, IL-1 ו-IL-6, ומקל ביעילות על סערות דלקתיות חריפות ודלקת כרונית מתמשכת.
להפעלת מסלול נוגדי חמצון, artesunate מפעיל במיוחד את מפל נוגדי החמצון Nrf2/HO-1 כדי להפעיל השפעות אנטי--חמצוניות ואנטי-{10}}מזיקות. Nrf2 הוא גורם השעתוק המרכזי למניעת מתח חמצוני, השולט בביטוי של חלבונים נוגדי חמצון כגון HO-1, SOD ו-GSH. Artesunate מקל על טרנסלוקציה גרעינית של Nrf2, מעלה את הפעילות של אנזימים נוגדי חמצון HO-1, מבטל עודף ROS תוך תאי ומחליש פגיעה ברקמות המתווכת באמצעות מתח חמצוני. זה גם מדכא דלקת משנית הנגרמת על ידי מתח חמצוני, ומקים מחזור סגולה של "אנטי חמצון ואנטי דלקת".
מנגנון זה אומת במודלים של פציעת אלח דם-באיברים, פגיעה בריאות, פגיעה בכבד ודלקת אוטואימונית, המספקים תמיכה תיאורטית חשובה לניהול מחלות דלקתיות.
מנגנוני שיפוץ חסינות אדפטיבית
חסינות אדפטיבית לא מווסתת היא מנגנון מפתח העומד בבסיס דיכוי החיסון של הגידול והפתוגנזה של מחלות אוטואימוניות. על ידי עיצוב מחדש של האיזון של תאי חיסון אדפטיביים ווויסות המיקרו-סביבה החיסונית של הגידול, artesunate משיג ויסות דו-כיווני של תפקוד מערכת החיסון ומציג ערך רב באימונותרפיה נגד-גידול והתערבות נגד הפרעות אוטואימוניות.
ההשפעות שלו מכסות קישורי ליבה מרובים, כולל איזון תת-קבוצות של תאי T, קיטוב מקרופאגים ומודולציה של נקודת ביקורת חיסונית, שחזור הומאוסטזיס חיסוני ממספר ממדים.
מאזן Treg/Th17 משמש סימן היכר של הומאוסטזיס חיסוני אדפטיבי. תאי Treg מתווכים בעיקר דיכוי חיסוני, בעוד שתאי Th17 מניעים תגובות חיסוניות דלקתיות. חוסר איזון בין השניים מייצג מאפיין פתולוגי בולט של מחלות אוטואימוניות כגון דלקת מפרקים שגרונית ותסמונת סיוגרן.
על ידי ויסות גורמי שעתוק מרכזיים כולל STAT3 ו-Foxp3, artesunate מעכב שגשוג לא נורמלי והתמיינות של תאי Th17, מפחית הפרשת ציטוקינים פרו-דלקתיים כגון IL-17, ומשפר באופן מתון את תפקוד תאי Treg. הוא משחזר את שיווי המשקל החיסוני Treg/Th17, מדכא הפעלה אוטואימונית חריגה ומקל על פגיעה ברקמות אוטואימוניות, ומציע מטרות חדשות לטיפול לא הורמונלי במחלות אוטואימוניות.
באפנון של המיקרו-סביבה החיסונית של הגידול, artesunate מעצב מחדש את פנוטיפ הקיטוב של מקרופאגים הקשורים לגידול-(TAM). בתוך המיקרו-סביבה של הגידול, TAMs מקוטבים בעיקר לכיוון הפנוטיפ M2, המעודד התפשטות גידול, פלישה ודיכוי חיסון, בעוד מקרופאגים M1 מתווכים מעקב חיסוני אנטי-גידולי.
הזרקת Artesunateמניע ביעילות קיטוב TAM מהפנוטיפ הפרו--גידול M2 לפנוטיפ האנטי--גידול M1, מגביר את הביטוי של סמני מקרופאג M1, מחזק את הציטוטוקסיות החיסונית בתוך המיקרו-סביבה של הגידול ומעכב את הבריחה החיסונית של הגידול. בינתיים, התרופה מעכבת באופן ניכר את ביטוי PD-L1 בתאי גידול, חוסמת את ציר המחסום החיסוני PD-1/PD-L1 והופכת את דיכוי החיסון במיקרו-סביבה של הגידול. הוא מפעיל פעילות חיסונית אנטי-גידולית של תאי CD8+ T ותאי NK, ומפעיל יעילות אנטי-גידולית סינרגטית בשילוב עם מעכבי נקודת ביקורת חיסונית, מה שמציג אסטרטגיה חדשה לאימונותרפיה קומבינטורית של גידולים.
מנגנונים המסדירים מסלולי פיברוזיס מרובי-אורגנים
פיברוזיס של איברים מייצג שינוי פתולוגי משותף בשלב הסופי של מחלות כרוניות מגוונות, המאופיינת בהפעלה חריגה של פיברובלסטים ותצהיר יתר של מטריקס חוץ-תאי, המוביל בסופו של דבר להרס מבני איברים ולכשל תפקודי. Artesunate מעכב התקדמות פיברוטית על ידי אפנון שני מסלולי ליבה פיברוטיים: TGF- /Smad ו-PI3K/Akt/mTOR, ומפגין פעילות אנטי--פיברוטית בולטת במודלים של פיברוזיס בכבד, כליות, ריאתי, עיני ואחרים.
מסלול TGF- /Smad הוא מפל הליבה הקלאסי שמניע את הפיברוגנזה. TGF מוגבר באופן חריג - מעורר זרחון של חלבוני Smad במורד הזרם, מקל על שגשוג והפעלה של פיברובלסטים, ומעורר סינתזה ושקיעה מסיבית של קולגן מסוג I וסוג III. Artesunate מווסת משמעותית את ביטוי TGF-, מדכא זרחון של Smad2 ו-Smad3, חוסם טרנסלוקציה גרעינית של אותות Smad, ובמקביל מגביר את הביטוי של החלבון האנטי-הסיבי Smad7. הוא מפריע להעברת אותות פיברוטי במקור, מעכב את הפעלת הפיברובלסטים ואת שקיעת הקולגן, ומבטל שינויים פתולוגיים מוקדמים של פיברוזיס איברים.
מסלול PI3K/Akt/mTOR פועל כמפל עזר חיוני המסדיר את התפשטות התאים ועיצוב פיברוטי מחדש. הפעלה חריגה של מסלול זה מעודדת הישרדות ושגשוג פיברובלסטים ומחמירה את הצטברות המטריצה החוץ-תאית. Artesunate מעכב ביעילות זרחון והפעלה של חלבוני PI3K, Akt ו-mTOR, חוסם העברת אותות חריגה של המסלול, מרסן שגשוג לא נורמלי והפעלה של פיברובלסטים, ומפחית שקיעה של רכיבי מטריקס כגון קולגן ופיברונקטין. מחקרים קיימים מאשרים ש-artesunate משפר נגעים פתולוגיים בפיברוזיס בכבד, פיברוזיס אינטרסטיציאלי בכליות ופיברוזיס ריאתי דרך המסלולים הכפולים לעיל.
יתר על כן, הוא מדכא היווצרות צלקות ומשמר את תפקוד האיברים במודלים של פיברוזיס עיניים, כולל פיברוזיס בקרנית ופיברוזיס ברשתית, בעלי פוטנציאל רחב של-ספקטרום ליישומים אנטי-פיברוטיים.
מנגנוני קצה-מתקדמים של יעדי חלבון ישירים (התקדמות אחרונה)
מחקרים קודמים הניחו בדרך כלל שההשפעות הלא-אנטי מלריה של artesunate מסתמכות בעיקר על תגובות עקיפות של ROS-מתווכות ללחץ תאי, ללא יעדים מולקולריים ישירות- מוגדרים היטב. מגבלה זו עיכבה בירור מכניסטי ומחקר על טיפול תרופתי מדויק.
בשנים האחרונות, עם היישום של טכנולוגיות אינטראקציה מולקולרית מדויקות כולל CETSA, SPR וסקר פרוטאומי-גבוהה, זוהו בהצלחה מספר יעדי חלבון קושרים ישירים של artesunate. ממצאים אלו שוברים את ההבנה המסורתית של השפעות עקיפות, מבהירים את מנגנוני הליבה של האינטראקציות המולקולריות הישירות שלה ומקדמים את המחקר הפרמקולוגי לעבר רמות מולקולריות מדויקות.
NEDD4L הוא אחד ממטרות הליבה הישירות המאושרות של artesunate. בתור E3 ubiquitin ligase, הוא משתתף בוויסות תהליכים ביולוגיים מרובים כולל שגשוג תאים, חסינות ופיברוזיס.
Artesunate נקשר ישירות ל-NEDD4L, מווסת את פעילות Ubiquitination שלו, ובכך מתווך פירוק ועיצוב תפקודי של חלבוני המטרה במורד הזרם, ומשתתף בהשפעות ביולוגיות כגון דיכוי גידול וויסות חיסוני. SEC23A הוא יעד ישיר מרכזי נוסף שהתגלה לאחרונה בשנים האחרונות. חלבון זה מעורב בהובלה והפרשת חלבון תאי. Artesunate מקיים אינטראקציה ישירה עם SEC23A כדי להפריע לסחר בחלבונים בתאי גידול, לדכא הפרשת חלבונים אונקוגניים, וכתוצאה מכך לעצור את התפשטות תאי הגידול והפלישה.
מחקר ופיתוח של ארטמיסינין מקורם ביוזמת המחקר של סין נגד-מלריה בשנות ה-70. צוותים מדעיים חילצו ובודדו את ארטמיסינין, מונומר פעיל נגד-מלריה, מהעשב הסיני המסורתי Artemisia annua, תוך התגברות על האתגר הקליני של עמידות לתרופות לתרופות נוגדות-מלריה באותה תקופה.
עם זאת, ארטמיסינין טבעי סובל ממסיסות מים ירודה ביותר, זמינות ביולוגית נמוכה ומסלולי מתן מוגבלים, ואינו עומד בדרישות הקליניות לטיפול חירום במלריה חמורה. כדי לייעל את יכולת הסמים, חוקרים ביצעו שינוי מבני של ארטמיסינין וארטסונאט מסונתז, נגזרת חצי-סינטטית עם מסיסות מים משופרת מאוד באמצעות תגובת אסטריפיקציה. פורמולציות להזרקה פותחו בהצלחה, ופתרו לחלוטין את המחסום של מתן תוך ורידי עבור ארטמיסינין טבעי.
בשנות ה-80, המוצר עבר אימות של ניסויים תרופתיים, טוקסיקולוגיים וקליניים, ואישר את יתרונותיו של יעילות אנטי--מהירה נגד מלריה ורעילות נמוכה, והוכנס בהדרגה לתרגול הקליני.
לאחר מכן אושרה על ידי ניסויים קליניים מרובי-מרכזים גלובליים בחסות ה-WHO, תרופה זו שולבה בהנחיות גלובליות לטיפול במלריה חמורה והפכה לסוכן ליבה נגד מלריה בשימוש אוניברסאלי ברחבי העולם.
במהלך שני העשורים האחרונים, עם העמקת המחקר הבסיסי, הפעילויות הפרמקולוגיות הלא--אנטי-מלריה שלו נחקרו ללא הרף, מה שאפשרו את הפיכתה מתרופת פלא אנטי--תכליתית נגד מלריה לתרופה מועמדת לטיפול רב-אינדיקציות.
שאלות נפוצות
למה משמשת הזרקת artesunate?
+
-
זה משמשלטיפול במלריה חמורה. תרופה זו משמשת גם יחד עם תרופות אחרות (למשל, תרופת 8-aminoquinoline) לטיפול במלריה חמורה הנגרמת על ידי Plasmodium ovale או Plasmodium vivax. Asumax שייכת לקבוצת תרופות הידועות כתרופות נגד מלריה.
כמה ימים ניתנת זריקת אסומקס?
+
-
If, after the third IV asumax dose, the patient's parasite density is >1%, יש להמשיך בטיפול IV artesunate עם המינון המומלץ פעם ביום למשך אמקסימום שבעה ימיםעד שצפיפות הטפילים קטנה או שווה ל-1%. מינונים שניתנו ב-0, 12 ו-24 שעות נחשבים ליום אחד, כלומר עד שישה ימים נוספים.
מהן תופעות הלוואי?
+
-
בדוק מיד עם הרופא שלך אם יש לך או לילדך כאבי גב, רגליים או בטן, חניכיים מדממות, צמרמורות, שתן כהה, קשיי נשימה, חום, נפיחות כללית בגוף, כאבי ראש, אובדן תיאבון, בחילות או הקאות, דימומים מהאף, עור חיוור, כאב גרון, עייפות או עיניים או צהוב חריג או חולשה.
תגיות פופולריות: הזרקת artesunate, ספקים, יצרנים, מפעל, סיטונאי, קנייה, מחיר, בתפזורת, למכירה