הזרקת Artesunate, נגזרת חצי סינתטית, התגלתה כאבן יסוד בטיפול במלריה חמורה ונחקרת יותר ויותר על הפוטנציאל שלה בתחומים טיפוליים אחרים, כולל אונקולוגיה.
במירוץ האבולוציוני הזה נגד טפילי מלריה, טיפולים משולבים של Asumax מייצגים את פסגת החוכמה האנושית נגד-מלריה. מהחזית ה-עמידה לתרופות בדרום מזרח אסיה ועד לאזורים מוכי המלריה- באפריקה, האסטרטגיה הסינרגטית מרובת-מטרות מעצבת מחדש את הפרדיגמה של טיפול נגד-מלריה. הוא מהווה אבן דרך בהיסטוריה של המאמצים האנושיים להילחם במלריה. מהמעבדה למרפאה, מטיפול חירום במקרים חמורים ועד לקידום עולמי, זה לא רק הציל מיליוני חיים אלא גם הניע את החדשנות של אסטרטגיות נגד-מלריה.
|
|
|
טיפול משולב
התראה על עמידות לתרופות
כ"נקודה חמה" של עמידות לתרופות למלריה, נתוני המעקב של דרום מזרח אסיה חושפים מציאות עגומה: באזורי הגבול של קמבודיה, תאילנד ומיאנמר, הרגישות החוץ-גופית של טפילי מלריה ל-DHA ירדה ב-30%-40% בהשוואה לשנת 2015. מחקרים קליניים מראים כי עבור חולים שטופלו ב-Sapnate בלבד, ארכה זמן של 4 שעות בטיפול ב-Safnate. 2010 עד 72 שעות ב-2025, וחלק מהמטופלים אף חוו כישלון בטיפול. למרות שירידה זו ברגישות אינה עומדת בקריטריונים לעמידות מלאה לתרופות, היא משמשת כ"אות אזהרה מוקדם" לאבולוציה של עמידות לתרופות.
המנגנון המולקולרי העומד בבסיס העמידות לתרופות מתבהר בהדרגה: מוטציות בגן Pfkelch13 מובילות להארכת שלב הטבעת של טפיל המלריה, ומונעת מארטמיסינין להפעיל את השפעתו הקטלנית בשלבי מחזור חיים קריטיים. מה שמדאיג עוד יותר הוא שהתפשטות הזן המוטנטי הזה בדרום מזרח אסיה הואצה פי 2.3 בהשוואה לשנת 2010, ויצרה מאגר גנים אזורי של עמידות לתרופות.
טיפול משולב
אסטרטגיית ה-ACTs המומלצת על ידי ארגון הבריאות העולמי משתמשת בשילוב של "מהיר-להרוג Asumax ותרופות שותפות-ארוכות זמן" כדי להקים מערכת הגנה כפולה:
Saphnate + Amodiaquine: לשילוב זה יש שיעור ריפוי העולה על 95% באפריקה. המנגנון הסינרגטי שלו טמון בהפחתה מהירה של צפיפות הטפילים על ידי Saphnate (מנקה 90% מטפילי המלריה תוך 24 שעות), בעוד שאמודיאקווין חוסם את חילוף החומרים האנרגטי של טפילי המלריה על ידי עיכוב heme polymerase, מספק הגנה עד 28 ימים. בניסויים קליניים בגאנה, משטר זה הפחית את שיעור ההישנות מ-15% עם מונותרפיה ל-2%.
Dihydroartemisinin + Piperaquine: משטר מיינסטרים בדרום מזרח אסיה. Piperaquine מפעיל אפקט ארוך-מתמשך על ידי הפרעה לשרשרת הובלת האלקטרונים המיטוכונדריאלית של פלסמודיום. מעקבים בווייטנאם מראים ששילוב זה מעכב את הופעת זנים עמידים לתרופות- ב-5 שנים ומאריך את התקופה האפקטיבית פי 3 בהשוואה לטיפול יחידני.
Asumax + lumefantrine: "שילוב זהב" עם נתח שוק של 75% באפריקה. Lumefantrine משבש את הציטושלד של טפילי המלריה על ידי עיכוב משאבות הסידן שלהם. מחקרים באוגנדה אישרו כי משך ריכוז הפלזמה שלו הוא פי שלושה מזה של Saphnate, ומכסה למעשה את כל מחזור החיים של טפילי המלריה.
מקרי מקרה בטיפול במלריה חמורה
ניסוי מבוקר אקראי באסיה (ניסוי 1)
עיצוב מחקר: ניסוי אקראי מבוקר-רב מרכזי, פתוח, שנערך בבנגלדש, הודו, אינדונזיה ומיאנמר העריך את היעילות של סאפנאט תוך ורידי (IV) לעומת כינין ב-1,461 חולים עם מלריה חמורה, כולל 202 חולים ילדים.
פרוטוקול טיפול:
קבוצת Saphnate: 2.4 מ"ג/ק"ג IV ב-0, 12 ו-24 שעות, ולאחר מכן כל 24 שעות עד שניתן לסבול טיפול פומי.
קבוצת כינין: 20 מ"ג/ק"ג IV במשך 4 שעות, ואחריו 10 מ"ג/ק"ג במשך 2-8 שעות, שלוש פעמים ביום עד לטיפול פומי.
תוצאות:
תמותה: שיעור התמותה-בבית החולים היה 13% בקבוצת Saphnate לעומת 21% בקבוצת הכינין, מה שהראה ירידה יחסית של 34.7% בתמותה.
פינוי טפילים: סאפנאט השיגה פינוי טפיל מהיר יותר בהשוואה לכינין, עם זמן חציוני של 18 שעות לעומת 36 שעות.
בטיחות: תופעות הלוואי היו דומות בשתי הקבוצות, כאשר אי ספיקת כליות חריפה, המוגלובינוריה וצהבת היו תופעות הלוואי החמורות השכיחות ביותר.
מסקנה: ניסוי זה קבע את IV Saphnate כ-קו הטיפול הראשון במלריה חמורה, במיוחד באזורים עם עומס מלריה גבוה.
ניסוי ילדים באפריקה (ניסוי 2)
עיצוב מחקר: ניסוי אקראי, רב-מרכזי,-פתוח באפריקה כלל 5,425 מטופלים ילדים עם מלריה חמורה, תוך השוואה של Asumax IV לכינין.
פרוטוקול טיפול:
קבוצת Asumax: 2.4 מ"ג/ק"ג IV ב-0, 12 ו-24 שעות, ואחריו כל 24 שעות.
קבוצת כינין: משטר כינין סטנדרטי כמו בניסוי 1.
תוצאות:
תמותה: לקבוצת הסאפנאט היה שיעור תמותה נמוך משמעותית (8.5%) בהשוואה לקבוצת הכינין (10.9%), מה שמתרגם לירידה יחסית של 22.5%.
סיבוכים נוירולוגיים: זה הפחית את השכיחות של תופעות נוירולוגיות, כגון תרדמת והתקפים, בהשוואה לכינין.
בטיחות: פרופיל הבטיחות היה עקבי עם ניסוי 1, ללא הבדלים מובהקים בתופעות הלוואי בין שתי הקבוצות.
מסקנה: ניסוי זה חיזק את העליונות של ספנאט על כינין באוכלוסיות ילדים, מה שהוביל להמלצות WHO לשימוש בילדים.
שימוש אמיתי-עולם בהגדרות הומניטריות
עיצוב מחקר: מחקר מעקב אחר אירועי עוקבה שונה שנערך על ידי רופאים ללא גבולות (MSF) בשמונה אתרים בגאנה ובמדינות אפריקאיות אחרות העריך את היעילות והבטיחות האמיתית של הזרקת Saphnate בעולם-.
אוכלוסיית חולים: 1,421 חולים במלריה קשה, כולל ילדים ונשים הרות.
פרוטוקול טיפול: IV Saphnate במינון של 2.4 מ"ג/ק"ג, כאשר 60.8% מהחולים קיבלו שלוש מנות ו-18.3% קיבלו פחות משלוש מנות.
תוצאות:
שיעור ריפוי: 93.7% מהחולים השיגו ריפוי קליני, כאשר 4.9% תמותה ו-1.4% חוו תוצאות שליליות אחרות.
מסלול מתן: 87.1% מהחולים קיבלו IV Saphnate, בעוד ש-12.6% קיבלו אסומקס תוך שרירי (IM), מה שמוכיח את היתכנות מתן IM במסגרות מוגבלות-.
המוליזה שלאחר-המוליזה: 15% מהחולים חוו המוליזה מאוחרת (PADH), סיבוך ידוע המתרחש 7-14 ימים לאחר הטיפול, במיוחד בחולים עם מחסור בגלוקוז-6-פוספט דהידרוגנאז (G6PD).
מסקנה: מחקר זה הדגיש את האתגרים המעשיים של שימוש ב-Sapnate במסגרות הומניטריות, כולל הצורך בניטור PADH והבטחת מינון נכון.
ניהול ואחסון
בנייה מחדש ודילול
הוא מסופק כאבקה סטרילית בבקבוקונים- במינון יחיד. לפני מתן האבקה יש להרכיב את האבקה עם המדלל הסטרילי שסופק (בדרך כלל 11 מ"ל של חיץ נתרן ביקרבונט או נתרן פוספט). יש לסובב את הבקבוקון בעדינות (לא לנער) במשך 5 עד 6 דקות עד שהאבקה נמסה במלואה. הפתרון הסופי צריך להיבדק ויזואלית עבור חלקיקים ושינוי צבע; אם קיים, אין לתת את התמיסה.
מתן תוך ורידי
התמיסה המחודשת ניתנת לווריד כבולוס איטי במשך 1 עד 2 דקות דרך קו תוך ורידי או מחט. לעירוי, ניתן לדלל את התרופה עוד יותר ב-5% דקסטרוז או מי מלח רגיל ולתת על פני תקופה ארוכה יותר (למשל, 4 שעות) כדי לשמור על ריכוזים טיפוליים ולהפחית את הסיכון לרעילות.
תנאי אחסון
יש לאחסן בקבוקונים לא מחודשים בטמפרטורת חדר מבוקרת (20 מעלות עד 25 מעלות), עם נסיעות מותרות עד 15 מעלות עד 30 מעלות. אין להקפיא את הבקבוקונים ויש להגן עליהם מפני אור. לאחר ההרכבה, יש להשתמש בתמיסה מיד ולא לאחסן אותה לשימוש מאוחר יותר.
תופעות לוואי ופרופיל בטיחות
תופעות לוואי נפוצות
זה בדרך כלל נסבל היטב-, אבל זה יכול לגרום לתופעות לוואי, במיוחד במינונים גבוהים יותר או בשימוש ממושך. תופעות הלוואי השכיחות כוללות:
תסמינים במערכת העיכול: בחילות, הקאות, שלשולים וכאבי בטן.
תסמינים נוירולוגיים: כאבי ראש, סחרחורת ועייפות.
השפעות המטולוגיות: אנמיה קלה ולוקופניה חולפת (ספירת תאי דם לבנים נמוכה).
השפעות כליות: עליה בקריאטינין בסרום ובפרוטאינוריה, שהן בדרך כלל הפיכות.
תופעות לוואי חמורות
אמנם נדיר, אבל זה יכול לגרום לתופעות לוואי חמורות הדורשות טיפול רפואי מיידי:
תגובות אלרגיות: אנפילקסיס, המאופיינת בכוורות, קשיי נשימה, נפיחות בפנים או בגרון ולחץ דם נמוך.
אנמיה המוליטית: מצב שבו תאי דם אדומים נהרסים מהר יותר ממה שניתן להחליף אותם, מה שמוביל לעייפות, חיוורון ושתן כהה.
פגיעה בכבד: עלייה באנזימי כבד (טרנסמינאזות) וצהבת, שהן בדרך כלל קלות וחולפות.
המוליזה מושהית לאחר-(PADH): סיבוך נדיר אך חמור המתרחש 1 עד 4 שבועות לאחר הטיפול, המאופיין באנמיה המוליטית ולעיתים דורש עירוי דם.
אינטראקציות תרופתיות
זה יכול לקיים אינטראקציה עם תרופות אחרות, שעלול לשנות את יעילותן או להגביר את הסיכון לתופעות לוואי. לְדוּגמָה:
נוגדי פרכוסים: זה עשוי להפחית את היעילות של תרופות נוגדות פרכוסים, כגון פניטואין וקרבמזפין.
תרופות אנטי-רטרו-ויראליות: מתן- במקביל עם מעכבי פרוטאז (למשל, ritonavir) או מעכבי טרנסקריפטאז לא-נוקלאוזידים (למשל, efavirenz) עלול לשנות את הפרמקוקינטיקה של Asumax.
תרופות נגד מלריה אחרות: שימוש במקביל עם כינין או מפלוקין עלול להגביר את הסיכון לרעילות עצבית.
אמצעי זהירות
הערכת-קדם טיפול
היסטוריה אלרגית: שאל לגבי תגובות אלרגיות של המטופל לנגזרות של אסומקס או תרופות אחרות.
תפקוד כבד וכליות: התאם מינון או השתמש בזהירות בחולים עם ליקוי חמור בכבד או בכליות.
הריון והנקה:
הריון: ארגון הבריאות העולמי ממליץ על שימוש לכל הנשים ההרות עם מלריה חמורה, אך יש לשקול את הסיכונים והיתרונות.
הנקה: הנתונים הקיימים תומכים בבטיחות, אך עוקבים אחר תגובות תינוקות.
ניטור במהלך הטיפול
סימנים חיוניים: עקבו מקרוב אחר לחץ הדם, קצב הלב וקצב הנשימה במהלך הטיפול.
מצב נוירולוגי: התבוננו ברמת התודעה ובתגובות אישונים; להיות ערני לבצקת מוחית או לחץ תוך גולגולתי מוגבר.
תפקוד כליות: הערכת תפוקת שתן וקריאטינין בסרום באופן קבוע כדי למנוע פגיעה חריפה בכליות.
אינטראקציות תרופתיות
מעוררי UGT: הימנע משימוש בו-זמני עם ריפמפין, פניטואין וכו', מכיוון שהם עלולים להפחית את ריכוזי הדם של מטבוליט ארטמטר (דיהידרוארטמיסינין).
אנטי-ויראליים: חומרים כמו ritonavir ונוויראפין עשויים להשפיע על חילוף החומרים של התרופה; נדרשת התאמת מינון.
8-Aminoquinolines: כאשר מטפלים בזיהומי Plasmodium vivax או ovale, נדרש שימוש בו-זמני עם פרימקווין כדי למנוע הישנות, אך יש לעקוב אחר הסיכון המוליטי.
התאמות אוכלוסייה מיוחדות
ילדים: המינון מותאם לפי משקל הגוף (<20kg: 3mg/kg/dose; ≥20kg: 2.4mg/kg/dose). Precise calculation required.
קשישים: למרות שחסרים מחקרים ספציפיים, השתמש בזהירות ומעקב אחר תפקוד הכבד והכליות.
אחסון וטיפול:
תנאי אחסון: יש לאחסן תמיסת הזרקה בלתי מדוללת ב-20 מעלות -25 מעלות (68 מעלות F-77 מעלות F). אחסון לטווח קצר ב-15 מעלות -30 מעלות מותר. הימנע מקפיא או חשיפה לטמפרטורות/אור גבוהות.
שיטת הכנה: יש לדלל באמצעות תמיסת חיץ נתרן פוספט סטרילית 12 מ"ל שסופקה, pH 8.0, להשגת ריכוז סופי של 10 מ"ג/מ"ל. לאחר ההכנה, מערבבים בעדינות (אין לנער) במשך 5-6 דקות עד שהאבקה נמסה לחלוטין.
מתן: ניתן כזריקת בולוס איטית תוך ורידי (1-2 דקות). אין לתת כעירוי תוך ורידי מתמשך.
ניהול פוסט-טיפול:
המרה דרך הפה: לאחר ביסוס סבילות דרך הפה, השלם קורס בן 3- ימים של תרופה נגד מלריה פומית (לדוגמה, דיהידרוארטמיסינין-piperaquine) לניקוי טפילים בשלב הכבד.
מניעת הישנות: חולים עם Plasmodium vivax או ovale זקוקים לתרופות נלוות של 8-aminoquinoline (למשל, primaquine), אך חייבים לעבור בדיקה לאיתור מחסור ב-G6PD (כדי למנוע המוליזה).
-מעקב ארוך טווח-: עקוב אחר ספירת דם מלאה בתוך 4 שבועות לאחר-הטיפול ושמור על ערנות להשפעות שלאחר-תרופות נגד מלריה (PADH).
שאלות נפוצות
למה משמשת הזרקת artesunate?
+
-
זה משמשלטיפול במלריה חמורה. תרופה זו משמשת גם יחד עם תרופות אחרות (למשל, תרופת 8-aminoquinoline) לטיפול במלריה חמורה הנגרמת על ידי Plasmodium ovale או Plasmodium vivax. Asumax שייכת לקבוצת תרופות הידועות כתרופות נגד מלריה.
כמה ימים ניתנת זריקת אסומקס?
+
-
If, after the third IV asumax dose, the patient's parasite density is >1%, יש להמשיך בטיפול IV artesunate עם המינון המומלץ פעם ביום למשך אמקסימום שבעה ימיםעד שצפיפות הטפילים קטנה או שווה ל-1%. מינונים הניתנים לאחר 0, 12 ו-24 שעות נחשבות ליום אחד, כלומר עד שישה ימים נוספים.
מהן תופעות הלוואי?
+
-
בדוק מיד עם הרופא שלך אם יש לך או לילדך כאבי גב, רגליים או בטן, חניכיים מדממות, צמרמורות, שתן כהה, קשיי נשימה, חום, נפיחות כללית בגוף, כאבי ראש, אובדן תיאבון, בחילות או הקאות, דימומים מהאף, עור חיוור, כאב גרון, עייפות או עיניים או צהוב חריג או חולשה.
תגיות פופולריות: הזרקת artesunate, ספקים, יצרנים, מפעל, סיטונאי, קנייה, מחיר, בתפזורת, למכירה