רצף חומצות האמינו של LC553 הוא Ac Glu Glu Met Gln Arg Arg Ala Asp-NH2, והמאפיינים הקונפורמטיביים שלו מתאפיינים בעיקר בסיבוב - ובסלסול אקראי. הזווית - יוצרת קשר מימן בין החמצן הקרבונילי של השריד הראשון למימן האימינו של השריד הרביעי, מה שגורם לשרשרת הפפטידים לעבור קיפול של 180 מעלות. מבנה זה תופס מקום מרכזי ב-LC553. לדוגמה, הקונפורמציה הזויתית של - של Glu1-Asp8 יכולה לייצב את האזור ה-C-terminal של שרשראות פפטידים, בעוד שהסלסול האקראי של Met3-Arg6 מעניק לו גמישות קונפורמטיבית. שילוב "גמיש קשיח" זה מאפשר ל-LC553 לשמור על פעילות מחייבת עם SNAP-25 תוך התאמה לדרישות הקונפורמציה של מיקרו-סביבות שונות.

נתונים ניסיוניים מראים שבתמיסת חיץ פוספט עם pH 7.4, ספקטרום הדיכרואיזם המעגלי (CD) של LC553 מציג שיא שלילי ב-200 ננומטר, מה שמעיד על כך שהוא מאופיין בעיקר בסלסול אקראי; לאחר הוספת 10% טריפלואורואתנול (TFE), הופיע שיא חיובי ב-220 ננומטר, המעיד על שיפור בקונפורמציה של הזווית -. התאמה קונפורמטיבית זו קשורה קשר הדוק לתפקוד שלה: בשכבת הקרנית של העור, המבנה המתולתל האקראי יכול להפחית את אנרגיית האינטראקציה בין שרשראות פפטידים ושכבות שומנים דו-שכבות, לקדם חדירה; במקרופאגים, קונפורמציה זווית בטא משפרת את זיקת הקישור שלה ל-SNAP-25 ומעכבת היתוך ליזוזום אוטופאגוזום.

המבנה השלישוני של LC553 נקבע על ידי התפלגות הליבה ההידרופוביה ומטען פני השטח. השרידים ההידרופוביים (Met3, Ala7) ממוקמים במרכז שרשרת הפפטידים, ויוצרים ליבה הידרופוביה יציבה, בעוד שהשאריות הטעונות (Glu1, Glu2, Arg5, Arg6, Asp8) מפוזרות על פני השטח. מבנה "הידרופובי פנימי, הידרופילי חיצוני" זה מאפשר קישור ממוקד באמצעות המנגנונים הבאים:
השלמות מטען: האזור ה-N-טרמינלי של SNAP-25 עשיר בשאריות אלקליות (כגון Lys ו-Arg), בעוד שהשאריות החומציות על פני השטח של LC553 (Glu1, Glu2, Asp8) משפרים את הקישור באמצעות אינטראקציות אלקטרוסטטיות;

עיגון הידרופובי: שרשראות הצד ההידרופוביות של Met3 ו-Ala7 מוכנסות לכיס ההידרופובי של SNAP-25 כדי לייצב את הקונפורמציה של הקומפלקס;

פיצוי אנטרופיה קונפורמית: ההתאמה הדינמית של האזור המסולסל האקראי יכולה להפחית את אובדן האנטרופיה במהלך תהליך הקישור ולהגדיל את האנרגיה החופשית של הקישור.

הדינמיקה הקונפורמטיבית של LC553 לא רק קובעת את יכולת הקישור שלו עם SNAP-25, אלא גם משיגה התרחבות תפקודית על ידי השפעה על מסלולי איתות סלולריים. לְדוּגמָה:
מנגנון נגד קמטים: בפיברובלסטים בעור,הזרקת SNAP 8מעכב היווצרות קומפלקסים של SNARE, מפחית את שחרור אצטילכולין, ובכך מוריד את תדירות התכווצות השרירים ומפחית את עומק הקמטים ב-63.13%;

מנגנון ויסות חיסוני: במקרופאגים הנגועים ב-Mycobacterium leprae, LC553 מייצב חלבון SNAP29, משחזר היתוך ליזוזום אוטופגוזום ומפחית עומס חיידקים ב-70%;

מנגנון אנטי דלקתי: LC553 יכול להיקשר באופן תחרותי לתת-היחידה 7 של nAChR, לעכב TNF - - המושרה בטרנסלוקציה גרעינית של NF - κ B ולהפחית את הפרשת IL-6 ו-IL-8.

אפקט צולב בקנה מידה זה מקורו בהתאמה דינמית של קונפורמציה של שרשרת פפטידים: בטיפול נגד קמטים, LC553 מציג בעיקר סלסול אקראי, ומפחית קישור לא-ספציפי עם תאי שריר; בוויסות חיסוני, שיפור מבנה הזווית - משפר את יכולת הזיהוי הספציפית שלו עם חלבוני מטרה.

כיעד האספקה ​​העיקרי של LC553, תפקוד המחסום של העור נשלט על ידי השכבה הקרנית (SC). SC מורכב מקרטינוציטים (לבנים) ושומנים בין-תאיים (מרגמה), היוצרים "מבנה קיר לבנים" צפוף. ביניהם, מטריצת הליפידים מורכבת בעיקר מסרמידים, כולסטרול וחומצות שומן חופשיות, וסידורן קובע את יעילות החדירה של שרשראות פפטידים.

ניסויים הראו שהמשקל המולקולרי (1075.16 Da) וההידרופיליות (logP=-2.1) של LC553 מקשים על חדירה ישירה ל-SC. עם זאת, הדינמיקה הקונפורמטיבית שלו מספקת אפשרות לפרוץ מחסומים:

סלסול אקראי מפחית את מחסום אנרגיית החדירה: בשכבת השומנים הדו-שכבתית של SC, מבנה התלתלים האקראי של LC553 יכול להפחית את אנרגיית האינטראקציה עם מולקולות שומנים, ולהפחית את מחסום אנרגיית החדירה מ-15 קק"ל/מול של הפפטיד המסורתי ל-8 קק"ל/מול;

זווית - מקדמת הובלה חוצה תאי: בקרטינוציטים, ניתן לזהות את קונפורמציית הזווית - של LC553 על ידי חלבוני תחבורה על קרום התא ולהיכנס לציטופלזמה דרך אנדוציטוזה.

אספקת LC553 באזורים ריריים כגון דרכי הנשימה ודרכי העיכול מתמודדת עם אתגרים משכבת ​​הריר. ריר מורכב ממוצין, ליפידים ואימונוגלובולין, ויוצרים מבנה "פילטר" דינמי עם טווח גודל נקבוביות של 10-1000 ננומטר, שיכול ליירט יותר מ-90% מהננו-חלקיקים ותרופות פפטידים.
היווצרות של קורונה חלבון שמקורו בריר מסבכת עוד יותר את תהליך הלידה.

כאשר חלקיקי LC553 באים במגע עם ריר, מוצין, אימונוגלובולין A (IgA), ומשלימים חלבונים נספגים במהירות על פני החלקיקים, ויוצרים "כתר קשה" ו"כתר רך". ביניהם, הכתר הקשה מורכב מחלבונים בעלי זיקה גבוהה, הנוצרים במהירות וביציבות; כתר רך מורכב מחלבונים בעלי זיקה נמוכה שקל לנתק אותם. ההרכב והעובי של כתר החלבון משפיעים ישירות על יכולת חדירת הריר של ננו-חלקיקים.

אפקט המיגון של הכתר הקשה: המוצין בכתר הקשה יכול להיקשר ל-LC553 באמצעות קשרי מימן ואינטראקציות הידרופוביות, ויוצר קומפלקס יציב המונע את האינטראקציה שלו עם תאי המטרה;
ויסות דינמי של כתר רך: חלבוני IgA וחלבונים משלימים בכתר רך יכולים לשחרר LC553 באמצעות הידרוליזה אנזימטית או שינויים קונפורמטיביים, ולהחזיר את פעילותו.

ניסויים הראו שמקדם הדיפוזיה של ננו-חלקיקי LC553 ללא שינוי בריר הוא רק 0.1 × 10 ⁻⁷ ס"מ ²/s, בעוד שמקדם הדיפוזיה של ננו-חלקיקים שצופו מראש במוצין ניתן להגדיל ל- 1.2 × 10 ⁻⁷ ס"מ ²/s, המעיד על הוויסות הדינמי של ה-c-to-s. מחסום ריר.

גם אם LC553 חודר בהצלחה את מחסום העור או הרירית, הוא עדיין צריך להתגבר על מחסומי מסירה תוך-תאיים. מסלול הליזוזום האנדוציטי הוא הדרך העיקרית של תאים לקלוט חומרים אקסוגניים, אך הסביבה החומצית (pH 4.5-5.0) וההידרוליזה האנזימטית של מסלול זה עלולים לדרדר משמעותית את LC553. מחקרים הראו כי זמן מחצית החיים של LC553 באנדוזומים הוא רק 15 דקות, בעוד שבליזוזומים הוא מתקצר ל-5 דקות. כדי לשפר את יעילות האספקה, יש צורך להשיג בריחה אנדוציטית באמצעות האסטרטגיות הבאות:

נשא רגיש ל-PH: ננו-חלקיקים שהוכנו באמצעות פוליאתילן גליקול חומצה פולילקטית חומצה הידרוקסית-אצטית קופולימר (PEG-PLGA) יכולים להתנתק בסביבה חומצית של אנדוזומים, ולשחררהזרקת SNAP 8;
שינוי פפטיד היתוך ממברנה: קישור קוולנטי של פפטיד HA2 (שמקורו בנגיף שפעת) עם LC553 יכול לקדם את היתוך של ננו-חלקיקים עם ממברנות אנדוציטיות, להשגת שחרור תוכן; פפטידים חודרים לתאים (CPPs) סיוע: היתוך של פפטיד TAT עם הגדלת כושר ההובלה של תאי TAT עם ה-HIV-553 שלו. שיעור הקליטה פי שלושה.

הזרקת SNAP 8(Acetyl Octapeptide-3 Injection) הוא מוצר חדשני נגד-הזדקנות פוליפפטיד וגרסה משודרגת של המרכיב הקלאסי נגד-הזדקנות Argireline (Acetyl Hexapeptide-8). על ידי הוספת שתי חומצות אמינו לרצף הפפטידים שלו, הפעילות האנטי--ת שלו משתפרת מאוד. הוא מיושם באופן נרחב ומספק יעילות יוצאת דופן ב-פנים נגד הזדקנות ושיפור מרקם העור. עם פעולה קלה, בטיחות גבוהה וללא תקופת החלמה ברורה, הוא הפך לטיפול אנטי-אייג'ינג זעיר פולשני פופולרי. מנגנון הליבה שלו הוא לחקות את המקטע ה-N-טרמינלי של חלבון SNAP-25, לעכב באופן תחרותי את היווצרות קומפלקס SNARE ולהפחית את שחרור הנוירוטרנסמיטר אצטילכולין.

זה מרפה-שרירי פנים מכווצים, משפר קמטים דינמיים באופן יסודי ומווסת את מרקם העור בו זמנית כדי להשיג השפעות כפולות של אנטי-הזדקנות והתחדשות העור.

במונחים של אנטי--הזדקנות הפנים, המוצר מכוון בעיקר לקמטים דינמיים, לרבות קווי מצח, קווים גלבלרים, רגלי עורב וקפלי נזלת הנגרמים על ידי הבעות פנים תכופות. מחקרים קליניים מראים שהוא יכול להפחית את עומק הקמטים בעד 63% עם תוצאות טבעיות ולא{3}}נוקשות על ידי תוצאות נוקשות ובלתי טבעיות בפנים, ולעתים קרובות הימנעות מהבעה נוקשה בפנים. הזרקת רעל.

הוא מקל במהירות על שרירי פנים מתוחים לאחר ההזרקה ומפחית היווצרות של קמטים דינמיים. בינתיים, הוא מקדם סינתזת קולגן בשכבת העור, משפר את גמישות העור ודוהה בהדרגה קמטים סטטיים שנוצרו. הזרקה קבועה לטווח ארוך-יכולה לעכב את העמקת הקמטים ולשמור על מצב פנים צעיר. לשיפור מרקם העור, המוצר מווסת את חילוף החומרים בעור, מקל על חספוס, קהות ונקבוביות מוגדלות, שומר על מאזן שמן-מים בעור ומחזק את יכולת הנעילה של מי- העור כדי להפוך את העור לעדין ובהיר. ההרכב המתון שלו ידידותי לעור רגיש ללא גירוי ברור לאחר ההזרקה.

כמו כן, הוא מתקן את מחסום העור ומפחית נזקים סביבתיים חיצוניים לעור, מתאים במיוחד לאנשים עם מצב עור ירוד שנגרם עקב קימה מאוחרת וקרינה אולטרה סגולה. בנוסף, ניתן לשלב אותו עם מזותרפיה, תדרי רדיו ופרויקטים אסתטיים אחרים כדי לייעל עוד יותר את היעילות נגד-הזדקנות ולהשיג את המטרות הכפולות של דהיית קמטים והתחדשות העור. לא נדרשת תקופת החלמה ארוכה לאחר ההזרקה, ללא השפעה על חיי היומיום והעבודה, ועומדת היטב בדרישות האנטי-- של אנשים מודרניים. מינון ההזרקה המקובל הוא 0.33-1 מ"ג לאתר, מותאם בהתאם למצבי קמטים בפנים. קורס הטיפול מורכב מ-1-2 זריקות בשבוע למשך 12 שבועות, המספקים השפעות אנטי--יציבות של הזדקנות וזיקוק העור.

הפרמקוקינטיקה של המוצר מכסה ארבעה תהליכי ליבה: ספיגה, הפצה, חילוף חומרים והפרשה. כתרכובת אוקטאפפטיד בעלת משקל מולקולרי גדול (~1075.16 Da) והידרופיליות חזקה, היא מציגה מאפיינים אופייניים in vivo של תרופות פוליפפטידיות. למרות שהמחקר הנוכחי מוסק בעיקר מפוליפפטידים אנלוגיים, בשילוב עם נתוני יישומים קליניים, תכונות הפרמקוקינטיות הבסיסיות שלו הובהרו, מה שמספק בסיס למתן קליני רציונלי.

קְלִיטָה: המוצר ניתן באמצעות הזרקת מיקרו תת עורית לתוך הרקמה התת עורית השטחית סביב שרירי הפנים היעד. זה יכול להיספג במהירות על ידי רקמות מקומיות עם זמינות ביולוגית גבוהה יותר מאשר ניסוחים מקומיים.

הריכוז היעיל של הרקמה המקומית מושג תוך 1-2 שעות לאחר ההזרקה, ושיא ריכוז הפלזמה מופיע לאחר 4-6 שעות. קצב הספיגה נמצא בקורלציה חיובית למינון ההזרקה: מינון נמוך (50 ug/מקום) מראה ספיגה עדינה, בעוד למינון גבוה (100 ug/אתר) יש קצב ספיגה מעט מהיר יותר, ללא עליות חדות בריכוז הפלזמה, מה שמבטיח בטיחות גבוהה. בשל משקלו המולקולרי הגדול, הוא אינו יכול לחדור בקלות לשכבת הקרנית השלמה, מה שהופך את הזרקת המיקרו התת עורית לנתיב הניהול היעיל העיקרי כדי למנוע ספיגה לא מספקת של יישום מקומי.

הֲפָצָה: לאחר ההזרקה, LC553 מופץ בעיקר ברקמות העור ובשרירים סביב מקום ההזרקה עם פיזור מערכתי מוגבל ונפח פיזור קטן. הוא כמעט ולא חוצה את מחסום הדם-המוח ואת מחסום השליה ללא הצטברות מערכתית ברורה.

מֵטַבּוֹלִיזם: הוא מתפרק בעיקר על ידי פפטאזות ופרוטאזות ברקמות מקומיות בתהליך מטבולי מהיר. המטבוליטים העיקריים הם שברי חומצות אמינו, שיכולים להיספג ולנצל את הגוף ללא ייצור של מטבוליטים רעילים.

שינוי האצטילציה N-טרמינלית שלו מאפשר לו להתנגד לפירוק על ידי אמינופפטידאז במידה מסוימת ולהאריך את זמן הפעולה המקומי. מחצית החיים הכוללת- נעה בין מספר דקות למספר שעות, בהתאם לתרופות פוליפפטידיות דומות, ונדרשת הזרקה חוזרת ונשנית קבועה כדי לשמור על היעילות.

הַפרָשָׁה: שברי חומצות אמינו המיוצרים על ידי חילוף חומרים מופרשים בעיקר דרך הכליות בשתן, כאשר כמות קטנה מסולקת דרך המרה לתוך מערכת המעיים. לא נצפות הפרעות הפרשה ברורות. התאמת מינון מיותרת עבור אנשים עם תפקוד כליות תקין, ואין עדות להצטברות in vivo. הזרקה קבועה לטווח ארוך-לא תגביר את נטל ההפרשה.